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原料药的生产质量管理和检查 翁 吉 安 概述 原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。 无菌原料药和注射用原料药 无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。 注射用原料药不一定是无菌原料药。 原料药的生产过程包括下面几种类型： 1、化学合成。大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。 2、提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。 3、发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。 4、上述工艺组合。如半合成抗生素、甾体激素等。 原料药与制剂的区别 相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。 原料药与制剂的区别 原料药的工艺复杂、多样，一些工艺过程很长，如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的。 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。 原料药质量的关键因素 影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。 要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。 机构、人员与卫生 基本要求与制剂相同。但原料药生产与制剂生产有很大不同，对人员的要求也有所不同。 从事原料药生产的人员应接受原料要生产特定操作的有关知识培训，主要是指专业的化工知识和安全环保知识。 无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。特殊岗位人员，必须强制性地取得监管部门颁布的特殊培训上岗证方可上岗（如生产安全监管部门）。 机构人员与卫生的检查 检查员一般会看重检查： 1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践经验是否足够。 2、无菌操作人员是否理解无菌区域和洁净级别的区别，是否进行了足够的无菌和微生物专业知识的培训。 3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，是否有标识标明有效期； 4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况，人员手、工作服的卫生状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌状态的重要依据； 5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤；所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。 厂房与设施 原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产清洁、维护保养和操作。设施的设计应该最大限度低减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。 厂房与设施 原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主要考虑的是化工生产安全问题。原料药精干包区域要符合一定的洁净级别的要求。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境考虑与制剂生产环境相一致。 厂房与设施 在设计、建造、升级改造和运行时应考虑下列要求： ·原料药的预定用途； ·厂房设施的用途； ·对工艺的理解； ·原料药的特征研究； ·识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数； ·潜在的污染； ·防护级别； ·GMP适用于原料药生产的起始点； ·原料药的预定用途。 厂房与设施 对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。 厂房与设施 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥