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药物杂质研究基本思路及控制方法 李 眉 1. 国内外对药物杂质研究的相关技术要求 2. 杂质来源和控制 有机杂质 无机杂质 残留溶剂 ICH（International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use） 美国药典（USP） 英国药典 (BP) 欧洲药典 (EP) 中国药典 (ChP) 一、概述 （二）杂质的分类 按理化性质 按照其来源 按照其毒性 按化学结构 有机杂质： 包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。 无机杂质： 是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。 残留溶剂： 在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。 二、国内外对药物杂质研究的相关技术要求 报告限度（Reporting Threshold）： 超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。 鉴定限度（Identification Threshold）： 超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。 1、有机杂质的限度确定 质量标准中对有机杂质的限度规定应包括： 每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。 单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。 (1)创新药物 由于在创新药物的研究过程中进行 药理毒理 临床研究 超出了附件1或2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经通过了安全性的验证。 在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。 故新产品应在上市后继续监测不良反应: 如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。 如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。与药物性质和临床应用相关联。 盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 福莫司汀 （2）仿制已有国家标准的药品 （3）其它新药 2、无机杂质的限度确定 3、残留溶剂限度确定 4、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究 申报临床研究： 1、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研究用药品是安全的。 2、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。 3、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。 申报生产研究： 1、产生了新的杂质 2、已有杂质的含量超出限度 根据附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工作。 （二）杂质检测技术要求 1、杂质分析方法 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。 （1）有机杂质的分析方法 应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。 （2）无机杂质的分析方法 无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重要意义。 对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有效的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。 不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。 某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、