内皮脂肪酶与血脂和冠心病的关系.docVIP

内皮脂肪酶与血脂和冠心病的关系 　　作者：刘婉莹(综述)，尹瑞兴(审校) 作者单位：国家自然科学基金资助项目(No 530021 广西南宁，广西医科大学第一附属医院心内科 　　【摘要】 内皮脂肪酶是1999年发现的脂肪酶家族新成员，是血管内皮细胞基因表达的产物，其主要为磷脂酶活性，参与高密度脂蛋白的代谢，其基因多态性影响高密度脂蛋白胆固醇的水平，且在促进动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展中发挥着重要作用，明确其作用机制可为防治动脉粥样硬化及冠心病提供新途径。 　　【关键词】 内皮脂肪酶;高密度脂蛋白;基因多态性;脂质;冠心病 　　冠心病是一种多危险因素疾病，流行病学研究已证实冠心病的危险因素有年龄、性别、血脂异常、高血压、吸烟和糖尿病等, 其中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是不可忽视的一项重要因素，它与动脉粥样硬化性疾病的发生及发展呈负相关，低HDL-C水平已被证实是冠心病的独立危险因素[1,2]。内皮脂肪酶(endothelial lipase，EL)是1999年发现的脂肪酶家族新成员，越来越多的研究表明EL是调节HDL代谢的关键酶，EL影响着脂蛋白代谢并与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展过程关系密切[3,4]。 　　1 内皮脂肪酶的生物学特性 　　EL是在1999年由两组不同的研究人员分别采用不同的方法发现的。其中一组是Hirata等[5]在运用抑相差减杂交技术研究血管形成期的血管内皮细胞的基因特征时，在培养的人脐静脉内皮细胞中首次克隆出了EL。同年，Jaye等[6]在研究氧化型低密度脂蛋白作用下THP-1细胞基因表达的改变时，也发现了EL的基因克隆。并且Jaye等[6]经过核苷酸序列分析发现，EL分别与脂蛋白脂酶有45%的同源性，与肝脂酶有40%的同源性，与胰脂肪酶有27%的同源性。根据以上这些特征，EL被确定为甘油三酯脂肪酶家族的新成员，由于EL是由血管内皮细胞合成和分泌，因此被命名为内皮脂肪酶，相应的基因命名为内皮脂肪酶基因(endothelial lipase gene，LIPG)。 　　人类的LIPG位于18q21.1，DNA序列长度为75kb，由11个外显子和10个内含子构成。与脂肪酶家族的其他成员相似，EL也是一种分泌型蛋白，由483个氨基酸组成，分子量约55kD，包括有肝磷脂和脂蛋白的结合位点[7]。成人EL是内皮细胞基因表达的产物，在人体多种组织中都有表达：冠状动脉、胎盘、甲状腺、肝脏、肺脏、肾脏、睾丸和卵巢等组织中都可以检测到EL的mRNA。与脂蛋白脂酶和肝脂酶不同的是，EL是在其合成的部位发挥作用，而脂蛋白脂酶和肝脂酶则均是由组织细胞分泌后经血液循环到靶细胞发生作用[8，9]。 　　EL主要为磷脂酶活性，同时有少量的甘油三酯酶活性，而脂蛋白脂酶主要是甘油三酯酶活性，肝脂酶则同时具有磷脂酶活性和甘油三酯酶活性，但其作用都弱于两者[3,4]。因此，在脂蛋白代谢中，脂蛋白脂酶和肝脂酶易水解富含甘油三酯的脂蛋白，而EL则主要水解HDL。EL的C末端结构域起着调节与HDL结合及水解的作用，而N末端则决定着与脂蛋白结合的特异性。Skropeta等[10]发现N-糖基化位点与EL的分泌、磷脂酶活性及底物特异性密切相关，在已发现的5个潜在的N-糖基化位点中，4个己糖基化且功能各不相同，其中在N末端保守区域的第62位置的N-糖基化位点如果被去除，将显著的增加EL的磷脂酶活性(约增加6倍)。 　　2 内皮脂肪酶与脂蛋白代谢 　　2.1 内皮脂肪酶与高密度脂蛋白代谢 EL的磷脂酶活性决定着其主要参与HDL代谢。研究人员通过不同的动物实验来观察EL在调节HDL代谢和水平中的作用。1999年Jaye等[6]在克隆出EL的同时发现，通过腺病毒基因转染使肝脏过量表达EL的小鼠HDL-C和磷脂水平显著下降。Ishida等[3]和Ma等[11]为了证实EL功能的缺失对HDL-C水平的影响，在相同饲养条件下，采用EL基因敲除的小鼠(EL-/-)与野生型小鼠进行比较，发现EL基因敲除的小鼠HDL-C和磷脂水平都显著高于野生型小鼠(55%)。其机制一部分可能是由于EL的缺失导致HDL中磷脂的周转减慢，HDL分解代谢减少, 另一部分还可能同时促进了胆固醇和磷脂从其他脂蛋白或组织转运到HDL前体，从而增加HDL的合成。 　　与上述实验相似，Jin等[12]将EL多克隆抗体分别注入野生型小鼠、载脂蛋白A-I转基因小鼠以及缺失HL基因小鼠模型体内，以观察其抑制EL的作用。结果这三种小鼠模型均出现HDL-C和磷脂明显升高，具体表现为HDL微粒增大，HDL磷脂周转减慢，EL介导HDL的水解减少;与其他两种小鼠模型比较，载脂蛋白A-I转基因小鼠体