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前列腺癌的免疫治疗 　　摘要：前列腺癌是老年男性最常见的恶性肿瘤之一，在我国呈逐年上升趋势。前列腺癌的免疫治疗作为一种新的治疗方式，虽取得一些进展，但仍处于早期探索阶段。本文就前列腺癌的免疫治疗策略作一综述。 　　关键词：前列腺肿瘤；免疫疗法；激素抵抗 　　1 免疫刺激性细胞因子治疗 　　细胞因子指细胞分泌的具有生物活性的蛋白质。当前列腺免疫治疗研究中较为集中的细胞因子为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），白细胞介素-2（IL-2）和Flt3配体。 　　1.1粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） GM-CSF是一种单体糖蛋白，可以由T细胞、单核-巨噬细胞和内皮细胞产生。它能刺激多功能造血干细胞及不同分化阶段的造血干细胞的增殖分化。同时促进DC的迁移、成熟和存活。通过刺激巨噬细胞分泌，GM-CSF可以直接介导抗肿瘤活性。Rini等[1]亦报道了类似试验结果。在其研究中，对29例D期前列腺癌患者连续14d应用GM-CSF治疗，28d为1疗程，3个疗程后3例血清PsA水平降低50%在人类，GM-CSF已被单独应用于进展期前列腺癌治疗的临床试验。 　　1.2白细胞介素-2（IL-2） IL-2是由激活的T细胞分泌的一种糖蛋白。IL-2的主要作用涉及T胞、B细胞、自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、单核巨噬细胞及少突细胞的生长与分化。Kocheril等利用静脉输注11，-2治疗前列腺骨转移癌的鼠模型，结果表明可显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存时间。组织学检查发现肿瘤局部的血管破坏和淋巴细胞浸润，证明单独应用IL-2对前列腺转移癌确有治疗效果[2]。 　　1.3 Flt3配体 近来研究较多的FL，系生长因子家族，与GM-CSF类似，FL能促进DC的生长和分化[3]。研究显示，FL作用于鼠和人类，能显著增加循环DC干细胞数量。而DC是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞（APC），可以在体内外向T细胞提呈抗原并诱发细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应。FL能诱发功能性DC表明应用FL可产生治疗性的抗肿瘤免疫反应。Ciavarra等[4]报道应用FL治疗前列腺癌鼠模型，能延缓肿瘤的生长。 　　2 前列腺癌的肿瘤相关抗原（TAA） 　　TAA可以作为前列腺癌免疫治疗的标靶，对癌细胞产生特异杀作用。根据其在细胞内的分布可分为位于细胞表面的TAA，细胞内的TAA和分泌型TAA.有迹象表明表达于细胞表面的TAA从可能更有利于作为免疫治疗的标靶。目前有报道的前列腺癌免疫治疗的靶向抗原包括：①位于细胞表面的抗原：前列腺特异性膜抗原（PSMA），前列腺干细胞抗原（PSCA），HER/neu，前列腺6-跨膜上皮抗原，表皮生长因子受体（EGF-R）；②细胞内的抗原：前列腺相关基因（PAGE.1，PAGE4），G抗原基因（GAGE-7），G蛋白藕连受体同源的前列腺特异基因（PSGR）；③分泌型抗原：前列腺特异性抗原（PSA），前列腺酶，TMPRSS2，前列腺酸性磷酸酶（PAP），粘蛋白（MUC.1/2），肿瘤相关糖蛋白（TAG-72）。 　　3 重组蛋白和肽类疫苗 　　3.1蛋白疫苗的抗肿瘤机制在于T从中含有多种T细胞和B细胞识别表位，可激活多个克隆的T细胞和B细胞，产生针对不同表位的CTL和特异性抗体。借助直接的细胞毒性作用及ADCC效应或激活补体系统，达到对表达T的肿瘤细胞的杀伤作用。但由于T蛋白中可能含有针对自身正常细胞的表位，这种方法理论上有产生自身免疫性疾病的可能。Spider[5]等报道用结合脂质佐剂或GM-CSF的重组PSA疫苗治疗l0例前列腺癌，2例接种前体内呈现PSA特异性免疫反应（滴度为1/700～1/4400），接种后8例可检测到PSA特异性T细胞反应（滴度为1/200-1/1900。DouglasJ[6]对20例HLA-A2阳性表达的进展期前列腺癌患者，皮下接种E75HLA-A2肽表位疫苗，并用FL作为佐剂，结果显示有限的特异性肽免疫反应 　　3.2 Sipuleucel-T疫苗 Sipuleucel-T是第一个被美国FDA批准上市的治疗性肿瘤疫苗，是一种自体活性细胞免疫治疗方法，用于无症状和症状轻微的转移性激素抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者。该疫苗的研制是基于前列腺酸性磷酸酶（PAP）在95%的前列腺癌中表达，并且主要限于前列腺组织，是Sipuleucel-T攻击的靶抗原。目前该疫苗已完成了I，Ⅱ期临床试验，采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法，共有512位转移性激素抵抗性前列腺癌（CRPC）患者按2：1随机分为治疗组和安慰剂组。结果显示两组疾病进展时间无明显统计学差异（治疗组11.7w，安慰剂组10.0w，P=0.052），但在Gleason评分≤7的病例中两组比较的差异有统计学意义（P：0