药物开发过程中的晶型素材.ppt

关于质量标准中晶型控制标准 是 否 需要定性控制标准 定量控制标准 原料药的制备过程中是否总是给出一种多晶型 主要依据 关于质量标准中晶型控制标准 若各种晶型具有相同的表观溶解度或都易溶，一般不需制定API及制剂的晶型控制标准。 按BCS分类系统区分药物的溶解性，有至少一种晶型属于低溶解性时应制定API的晶型控制标准。 对于制剂，热力学最稳定晶型一般不需在质量标准中制定晶型控制标准。若为亚稳定晶型，需关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。 关于质量标准中晶型控制标准 制剂中辅料的干扰导致直接测定晶型有难度，一般建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，间接反映难溶性药物可能影响制剂BA/BE的晶型比例改变。 只有在少数情况下（需控制晶型但难以建立制剂其他指标与晶型之间的关系）才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准。 关于质量标准中晶型控制标准 对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。 药品研发过程中在多晶型方面的考虑 FDA建议研发工作中的重点应考虑哪些在原料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型。 原料药晶型研究应注意的几个方面 难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。 对于全新的药物，首先应系统全面的研究是否存在多晶型现象。 确定化合物是否存在多晶型现象后，应进一步对各晶型的工艺的操作，保证制备工艺中结晶条件的稳定。 原料药晶型研究应注意的几个方面 采用该化合物目标晶型进行后续的药理毒理及临床试验。 如果开发研制已有国家标准药品和国外已上市的药品，首先要对文献和专利进行充分的调研，取得有关晶型方面的信息。通过比较自制品和已上市产品的理化性质，确保自制晶型与被仿制品晶型一致。 原料药晶型研究应注意的几个方面 如果不明确该产品上市晶型及是否存在晶型的选择性，一般可暂不考虑晶型问题。但应固定其制备工艺，保证自制品晶型稳定一致。 对有多晶型现象而没有晶型选择性的药物，一般不需要针对晶型进行质量研究。 对于有多晶型现象且有晶型选择性的药物，应进行晶型方面的质量研究，并在质量标准中增加晶型鉴别或纯度检查项目。 原料药晶型研究应注意的几个方面 根据化合物的自身特点，选择适宜的、具有专属性的晶型检测方法。 对有晶型选择性的药物，在稳定性的试验中也应设置晶型考察指标。 对防止尚不明确上市晶型及晶型选择性的药物，如果自制品的临床研究结果显示治疗不等效或生物不等效。在排除其它因素影响后应考虑是否晶型的影响。 制剂中原料药晶型研究应注意的几个方面 仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的研究。 仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料药的晶型研究。 通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有发生变化）。 制剂过程中的相变 粉碎 干燥 原料药 制剂 压片 制粒 包衣 制剂过程中如何预测与避免相变的发生 对API和辅料的晶型和无定型，及其相互转化机制和过程有个充分的认识。 选择API晶型时，综合考虑其理化性质、生物药剂学性质和工艺性质。 允许的条件下，尽量选择多晶型少的API。 不能忽略结晶型辅料的相变及其对产品性质的影响。 根据处方前评估数据，预测是否会发生工艺诱导的相变。 仿制药的活性成份必需与原研药相同 1 2 3 仿制药生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实，主药的晶型也可以和原研不同 仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效 仿制药研发在多晶型方面的考虑 FDA批准上市的晶型与原研不同的药品 对制备工艺的影响 对BA/BE的影响 对稳定性的影响 新晶型 规避专利等原因开发新晶型需要研究的内容 药物多晶型研究规范 多晶型研究规范 共晶指导原则 ICH-Q6A FDA-ANDA多晶型 研究指导原则 FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请( abbreviated new drug app lication,ANDA)的申请程序进行管理. ANDA 是将新药申请(ANDA)中的动物实验、临床试验及生物利用度三项资料缩减为一项,一般仅提交生物等效性研究资料。 FDA对一般的简化新药申请,要求必须提供相应的资料,以证明该药与其原创药或参照药物(RLD)是药学等效和生物等效,以保证药物的治疗效果等同于RLD。 另外,还需证实说明书内容适当,且生产符合现行药品生产质量管理规范( GMP)要求。 FDA对申报新药的分类办法及资料要求 FDA对医药生产企业的指导性意见 固体药物多晶型与