论溶出度试验条件的选择对药物体内外相关性的影响.pptVIP

日本国立医薬品食品衛生研究所薬品部进修 深入地了解了日本国家药品审评部门进行技术审评的核心内容 通过设立科学、合理的技术门槛来促进制药企业在技术上的进步和发展 从而实现从国家的角度来对药品的质量进行把关 进而提高了药品的内在品质！ 工作的一条主线——《薬品品質再評価工程》 亦即溶出度的深入研究和严格要求，进而提高在各种人群体内的生物利用度 薬品部的结构 共十人、分成三个科室： 一室：溶出度研究、仿制药审核； 二室：稳定性考核研究； 三室：质量标准的起草、新药复核 搭建企业沟通、交流的桥梁 该项工程的实施背景 日本八十年代末和九十年代初 （1）如何使市场上不同厂家生产的同一品种药品对于任何患者均具有相同的生物等效性？ （2）如何促进药品制剂工艺的提高与改良，从而完善药品内在品质、提高疗效？ （3）如何能够更有效、便捷地去保证众多的仿制药品具有与原发厂家产品相同品质、相同临床疗效？ （4）如何使后期大批量生产的药品与临床试验时的药品具有相同品质、相同生物利用度？ 目 前 国 内 现 状 国产药品与进口药品差距何在？ 为何病人服用后会有不同疗效？ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ 目 的： 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性; 手 段： 对体外溶出度试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。 结 果： 通过对溶出度试验的严格要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！ 这里所指的溶出度是指广义的溶出度、包括了释放度。 剂型既有速释制剂，也包括缓释、控释制剂。 药品疗效的优劣主要表现为： 1． 一个高品质药品，患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 2． 一个低品质药品，可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。 这样就会出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人，生物不等效。 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。 溶出度试验装置是模拟人体消化道器官， 转篮和桨板以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。 消化道内的体液，日本规定采用以下四种溶出介质来表达（详见发表的文章）： (1) pH = 1.2 的溶液； (2) pH = 4.0 醋酸盐缓冲液； (3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液。 (4) 水 一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和论证），在以上四种溶出介质中均应有一定的溶出，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下溶出较好，在pH 6.8条件下溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。 同样，不同厂家的同一制剂在进行生物等效性评价时亦如此：对于有胃酸患者，吸收均良好，生物等效；而对胃酸缺乏患者便会差异明显，生物不等效了。 “一定的溶出装置和转速条件” “装置和转速”是模拟人体胃肠道的蠕动程度。其个体差异较大。 如果仅能在剧烈条件下（如桨板法、100转）溶出，那么它也许仅能保证在身体机能强壮者的体内释放和被吸收，而在身体机能虚弱者体内，便无法释放和被吸收。 由此可见，溶出度试验条件设定得当，则可有效建立起与体内的相关性，进而推断出体内是否生物等效； 如设定得宽松（如桨板法、100转；或只进行一种介质的研究），则虽可得到较好的、一致的溶出曲线，但对于某些体质虚弱者、或是某些胃酸缺乏者，则可能生物利用度就很差，亦即建立不起与体内的相关性，也无法评价生物等效性！ “薬品品質再評価”工程针对的药物类型 该理论主要应用于Ⅳ 、Ⅲ、 Ⅱ类药物 这些类型的药物目前又多是较为热门的药物：如心血管类、