非经典抗精神病药的不良反应.pptVIP

精神分裂症的临床表现 阳性症状（positive symptoms）。 阳性症状包括幻觉、妄想和偏执狂等。 阴性症状（negative symptoms） 阴性症状包括社交障碍、感情淡漠和快感缺失等。 非经典抗精神病药的不良反应 氯氮平和奥氮平的镇静作用最强，可能源于它们显著的抗组胺H1受体活性，利培酮的镇静作用较弱。 氯氮平和奥氮平的抗胆碱能作用最强。 氯氮平最容易诱发癫痫，利培酮的发病率相对较低。 药动学 氯氮平口服后经历中等程度的首过代谢，生物利用度约为50％。 血浓达峰时间为4h，平均消除半衰期为16h。 血浆蛋白结合率为90-95％。 氯氮平在体内被广泛代谢，主要代谢产物为去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物。 药动学 奥氮平在体内被广泛代谢，主要代谢产物是奥氮平-10-N-葡糖苷酸；在治疗剂量范围内呈现线性药动学，在健康成人中的平均消除半衰期为33h，血浆清除率为26L/h。 齐拉西酮的受体性质 对于5-HT和NE再摄取部位具有中等亲合力，因此，预期具有抗抑郁和抗焦虑作用。 对于α1受体、H1受体和毒蕈碱M1受体亲合力低，提示它的体位性低血压、镇静作用、认知损害、增重和高催乳素血症等副作用相对较少。 阿立哌唑由日本大冢公司发现，并与美国Bristol-Myers Squibb公司联合开发上市。 于2002年底在美国率先上市，成为第二代非典型抗精神病药物中的第一个上市品种。剂型为片剂，有5mg、10 mg、15 mg、20 mg和30mg五个规格。 适应症为精神分裂症，还包括双极障碍（bipolar disorder）的躁狂相和混合相。 阿立哌唑的发现 多巴胺自体受体对多巴胺神经传导具有负反馈控制功能，其激动剂可有效治疗精神分裂症的阴性症状；而强效突触后D2受体拮抗作用为治疗阳性症状所必需。 为了寻找对阳性和阴性症状都有效，并且不良反应小的抗精神病药，日本大冢公司合成了一系列2(1H)-喹啉酮类化合物。 阿立哌唑的发现 OPC-4392虽然可激动突触前多巴胺自体受体，但对突触后D2受体拮抗作用弱。通过对OPC-4392的结构改造，得到了阿立哌唑 。 寻找新型抗精神病药 现有抗精神病药仅对70％的患者有效，并且都有不同程度和种类的不良反应。因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的新型抗精神病药的努力从未间断。 目前，寻找新型抗精神病药的研究方向主要集中在两个方面：5-羟色胺/多巴胺系统和神经肽系统。 作用于5-羟色胺/多巴胺系统的新型抗精神病药 本品是通过对四环类抗抑郁药米安色林（Mianserin）进行结构改造而发现的新型非经典抗精神病药。 用其马来酸盐。 阿塞那平 本品是一个外消旋混合物，对5-HT2和D2受体具有双重拮抗作用。 I期临床中，本品口服产生严重的心脏中毒作用。于是，改为经舌下或颊给药，基本避免了心血管副作用的发生。 正在进行III期临床 ：精神分裂症和双极障碍。 本品是强效的D2受体部分激动剂和5-HT1A受体激动剂，对D2和5-HT1A受体具有高亲合力（Ki 分别为2.2 nM和9.3nM）。 具有优良的药动学性质。 III期临床。 处于III期临床。 对5-HT2和D2受体均有强效拮抗作用； 对D1、5-HT3、α2和β、毒蕈碱、GABA/苯二氮卓受体几乎无作用； 对DA、5-HT和NE再摄取抑制作用弱。 III期临床 对5-HT2亲合力高，对D2具有中等亲合力，5-HT2A/D2 亲合力比值达12，而氯氮平约为17，利培酮为14，氟哌啶醇为0.1。 抑制阿扑吗啡诱导的小鼠爬杆试验和大鼠刻板症的ED50比值超过360，而利培酮为50. 速激肽（tachykinin） 一类重要的神经肽，主要包括 P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)等3种小肽。 它们的药理作用主要分别通过神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3（NK-3）等3种G蛋白偶联受体介导。 NK-3受体在中枢神经系统和外周神经系统均有神经调节作用。 作用于神经肽系统的新型抗精神病药奥沙奈坦(osanetant) 强效非肽类选择性NK-3受体拮抗剂。药理活性明显强于其对映异构体。放射配体结合试验表明，本品对 NK-3受体具有特异性和竞争性抑制作用。 具有与氟哌啶醇相似的疗效，并且耐受性好，目前处于治疗精神分裂症的II期临床试验。 非肽类选择性NK-3受体拮抗剂。 对NK-3受体的Ki为1.4nM，对NK-2受体的Ki为144nM，选择比达100；对NK-1受体即使在100μM也无亲合力。 S构型，活性比其R构型对映异构体高180倍。 口服有效，可透过血脑屏障， 处于治疗精神分裂症II期临床 阿立哌唑是D2和