g-csf介导的cxcr4效应和非cxcr4效应心肌缺血.pptVIP

G-CSF介导的“CXCR4效应”和“非CXCR4效应”心肌缺血后心律失常发生中的作用 中国人民武装警察部队医学院附属平津医院 武警部队心血管病研究所 罗涛 李玉明 周欣 刘红梅 恽佶例 粒细胞集落刺激因子 Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF G-CSF治疗心肌梗死作用机制 G-CSF动员的骨髓干细胞直接转分化为心肌细胞及血管组织 G-CSF动员的骨髓干细胞通过旁分泌机制发挥促血管再生、减少细胞凋亡 G-CSF直接作用于靶细胞上的受体发挥细胞保护作用 究竟是何种原因引起G-CSF对心脏结构和血流动力学的作用效果和电生理效果出现差异，分离？ 第一部分 细胞电生理实验 不同浓度G-CSF干预条件下得到的电流 I-V曲线和激活曲线 细胞电生理结果小结 急性G-CSF干预下，模拟缺血条件下心室肌细胞ICa.L的I-V曲线发生了改变，呈剂量依赖性增加；失活曲线未发生变化，激活曲线在300μg/kg的时候向右偏移，表明离子通道更容易激活；300μg/kg G-CSF同100μg/kg G-CSF相比，电流密度无明显统计学差异。 给予最大剂量 （300μg/kg）G-CSF对缺氧条件下心室肌细胞急性干预，INa的 I-V曲线、激活曲线、失活曲线和静态失活曲线均无明显变化。 第二部分 在体心肌缺血模型实验 G-CSF： 100μg/kg/d，连续5天； 即刻给药组：静脉注射（首次）+皮下注射（×4d） 延迟给药组：皮下注射（ ×5d ） AMD3100： 1mg /kg/d，腹腔注射，连续6天。 采用Langendorff灌流装置进行离体电生理实验 窦性心动周期 单相动作电位和有效不应期 室颤和室速记录图 室颤阈值 心脏整体电生理结果小结 即刻G-CSF干预组和延迟G-CSF干预组较I/R对照组心脏整体电生理指标均有改善，但上述两组电生理指标均未恢复到Sham组水平(P0.05)； 即刻G-CSF＋AMD3100干预组和延迟G-CSF＋AMD3100干预组电生理指标均基本恢复到Sham组水平。 缺血再灌注7天各干预组心脏整体电生理指标改善能够延续到缺血再灌注后3个月。 结 论 AMD3100 CXCR4 effects Non-CXCR4 effects 非梗死区心肌肥厚 负性肌力作用 募集 改善 SDF-1 CXCR4 AMD3100 AMD3100 Pflugers Arch, 2007, 455(2): 241-50. 改善 可能机制： 即刻G-CSF治疗 动员CXCR4+干细胞 损伤心肌 参与炎症反应 加重心肌损伤 被炎症反应损伤 削弱保护作用 LV机械和电重塑 影响瘢痕形成 即刻G+A治疗 0～300μg/kg范围内不同浓度G-CSF急性干预条件下，随G-CSF剂量升高缺氧大鼠心室肌细胞L型钙离子通道电流密度逐渐增大，300μg/kg G-CSF同100μg/kgG-CSF相比，电流密度无统计学差异，表明100μg/kg为G-CSF最佳干预剂量。 最大剂量（300μg/kg）G-CSF干预条件下，钠离子通道各项指标无明显改变，表明急性G-CSF干预对钠通道无影响，即心肌细胞动作电位上升支无改变。 即刻G-CSF干预优于延迟G-CSF干预；早期心脏整体电生理学指标改善能够延续到缺血心肌慢性恢复期；联合G-CSF+AMD3100干预组有强于单独G-CSF干预组的趋势。 粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）能够动员骨髓中的多种干细胞，最初作为标准骨髓动员剂，应用于血液病的治疗。 近些年，由于其无创、方便的特点，G-CSF在心肌梗死后干细胞治疗的研究中，受到越来越多的关注 。 但其疗效和机制却存在诸多争议。 G-CSF疗效在动物实验中的分歧及其在临床试验中的争议引发了研究者们对其作用机制的深入思考。 目前关于G-CSF治疗心肌梗死作用机制的研究很多，主要包括以下三方面： 然而其具体通过何种机制发挥作用众说纷纭。 综合分析目前已发表的研究，我们发现研究方案存在以下值得注意之处。 组织修复是一个时序性很强的病理生理过程，各种生长因子在心肌梗死后时间和空间的顺序协同表达，对于修复过程至关重要。因此，G-CSF在心肌梗死后给与的时间从组织修复角