利托那韦.专用课件.ppt

一、前言 人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)感染引起的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)俗称艾滋病，是世界十大致命疾病之一。自美国1981年报告首例艾滋病病例以来，世界五大洲 的多数国家先后均有新病例发现，至今全球有6000万人感染此病，并已有2千2百万患者死亡。艾滋病已成为世界上人类第4大死因，撒哈拉以南非洲地区人民的第一死因。2001年，全球新增艾滋病人500万，全球死于艾滋病的人数达300万。2003年，全世界平均每天有1. 6万人感染艾滋病病毒，8000多人死于艾滋病。这个令人色变的“世纪绝症”在中国以及其他发展中国家正呈现快速增长态势。据有关部门估计，2001年我国感染者和病人累计已达85万人左右，而2001年全国感染者报告的人数与2000年相比增长了58%!为此，人们在艾滋病药物的研究上投入了大量的财力和人力。 HIV-1属于RNA逆转录酶病毒HIV-1病毒感染的第一步是与宿主细胞表面受体结合并穿透细胞膜，然后脱去蛋白质外壳而释放基因和逆转录酶进入靶细胞的细胞质，合成DNA进入宿主细胞核并在整合酶作用下进入宿主基因组，利用宿主细胞己有的基因复制和蛋白表达系统进行复制繁殖。通过对HIV-1动力学及AIDS致病机制的研究发现HIV-1逆转录酶、蛋白酶和整合酶是HIV-1基因组在复制过程中的3个关键酶。 近十年来，抗HIV/AIDS药物的研制主要是针对抑制上述关键酶进行的 目前上市的艾滋病治疗药物主要有以下三大类 : 一、核昔类逆转录酶抑制剂:如齐多夫定、去轻肌普、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定及阿巴卡韦，其中齐多夫定是第一个上市的抗AIDS药 二、非核昔类逆转录酶抑制剂:如奈韦拉平、地拉韦淀及依非韦伦，以上两类都可抑制HIV逆转录酶，降低或预防HIV在受感染细胞中的复制 三、蛋白酶抑制剂 :如沙奎那韦、利托那韦、荀地那韦、奈非那韦、安普那韦以及洛匹那韦，主要用来防止HIV成熟、感染新细胞和病毒复制所必需的蛋白质前体的裂解。 从1986年开始单独用药研究到1996年”鸡尾酒”疗法的提出，直到1998年一致公认的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的问世，业已证明，核普类或非核昔类逆转录酶抑制剂，与蛋白酶抑制剂三种及其以上的联合应用可使病人血液中病毒载量明显下降，高效抗病毒疗法增加了病人的期望生存率。然而，由于艾滋病药物的价格昂贵使全球只有4%的艾滋病病毒携带者可得到鸡尾酒疗法或其他较为有效的疗法，其余的艾滋病病人绝大部分将会死亡。 当前已上市的抗HIV病毒的药物有20多种，我国已批准进口8种，2002年开始出现5种国产艾滋病药物(齐多夫定，去轻基昔，司他夫定,奈韦拉平，苟地那韦)，由于国产药物品种有限，患者还需使用进口药品，其价格昂贵，每人每年用药需3万～5万元人民币左右。由于AIDS病毒变异性大，容易产生耐药性，而经临床治疗反复探索得出的目前最有效的“鸡尾酒疗法”，价格更为昂贵。即使是目前的3万～5万元，长期用药对于国内众多艾滋病感染者，尤其生活在贫困地区的患者，仍无异于天文数字。加快对艾滋病药物的开发，尽快实现国产化，降低艾滋病患者的治疗费用已是迫在眉睫了! HIV-1逆转录酶抑制剂是获准用于AIDS治疗的首类药物，但由于此类药物的不良反应和耐药性问题的出现，使临床应用受到了一定的限制。因此，人们开始转向HIV-I蛋白酶抑制剂的研究。蛋白酶是HIV基因产生的一种非常特异的酶，属天冬酞蛋白酶，是HIV基因组复制的关键酶之一，也是研究抗HIV/AIDS药物的一个靶酶。它对于GAG基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白的翻译加工、形成病毒核心的结构蛋白(P17, P24, P9和P7)以及其他基本的酶类如逆转录酶和整合酶本身都是必需的。研究结果表明抑制该酶的活性会使HIV-I在被感染的细胞中就会产生不成熟的不具感染性的病毒颗粒，从而达到使病毒不能正常装配、抑制HIV-I的目的。 蛋白酶抑制剂(PI)结构上属于多肤类化合物。HIV-1的蛋白前体在蛋白酶催化下，加工成为成熟蛋白，而PI可阻止前体蛋白酶的裂解，导致无感染病毒颗粒的堆积，达到抗病毒的效果。目前己获准上市的拟肤类HIV-1蛋白酶抑制剂有沙奎那韦(saquinavir )、利托那韦(ritonavir )、奈非那韦 (nelfinavir)、荀地那韦(indiravir)、安普那韦(amprenavir)和洛匹那韦(lopinavir)等多个品种。它们都是基于受体/结构(receptor/structure-based)，通过对HIV-1 PR切割HIV前体蛋白质上的活性位点序列为蓝本设计开发的。HIV蛋白酶与人蛋白酶差异很大，蛋白酶抑制剂只抑制H