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S1的研发 张志超 精细化工国家重点实验室 S1,具有自主知识产权的Bcl-2抑制剂类抗癌前药 首创一个新的筛选途径，获得了全球仅有的19个小分子Bcl-2蛋白抑制剂之一的S1。是唯一具有自主知识产权的。专利：苊并杂环类化合物及其诱导细胞凋亡和抗肿瘤的应用。200410050449.5 现有的凋亡诱导剂的研究策略 我们的研究策略 S1诱导培养的肝癌H22细胞凋亡 A1在肝癌模型动物体内诱导肿瘤细胞凋亡的作用 S1对肝癌H22模型小鼠的作用 S1诱导肿瘤细胞凋亡的机理 未来… 验证BH3 mimetic特性； 检测对Bcl-2家族蛋白的抑制力； 合成衍生物并检测生物活性； 研究Bcl-2家族PPI。 小结 小分子前药的优势：合成路线简洁，成本低；易于透过细胞膜；便于操作 难点：筛选困难——新的筛选途径 受限于已知的信号转导通路——利 用小分子探针扩展信号转导通路的认识 特异性——分子设计结合实验 * 参考文献 Zhichao Zhang, et al. Chembiochem 2007, 8: 113-121. （SCI IF: 4.1，他引3次） 张志超*等.中国科学，2007，37：416-421. （SCI IF: 0.8） 化合物库 高通量筛选 目标化合物 3000000 6000 More than 10 years ! 虚拟筛选+in vitro and cell based assay 缺点：受限于软件的完善度 已知三维结构的蛋白靶标 已知的化合物 分子动力学模拟+分子设计 筛选 衍生物合成 非DNA靶向分子 Insight II 凋亡因子 核酸电泳检测、圆二色谱分析 对DNA一级结构和高级结 构均无作用的化合物 细胞培养实验和活体 动物实验 全新结构的凋亡诱导 化合物 生命科学 化学 自主知识产权的抗癌新药 凋亡因子 凋亡机理研究 根据分子动力模拟分子设计 原创性分子设计原则 图2 S1与CT DNA 相互作用的圆二色图谱。free CT DNA (solid curve), S1-CT DNA complex (dash curve). 图1 化合物S1对pBR322的作用（-） A Ap:3.2% B Ap:5.1% C Ap:7.9% D Ap:11.1% Ap:12.4% 3.2% 5.1% 7.9% 11.1% 0.1um 1um 5um 10um 128.1+52.4 470.0+145.6, P0.001 对照组肿瘤模型动物的肿瘤组织切片 S1处理组肿瘤模型动物的肿瘤组织切片 38mm3 +9.1 mm3 (P0.01) 22.5+8.0days (P0.01) 0.3 mg/kg (10只) 43mm+12.2 mm3 (P0.01) 9.9+2.8 days (P0.01) 0.1 mg/kg (10只) -74+8.8 mm3 8.1+1.7 days 0.01mg/kg (10只) –80+7.2 mm3 8.5+2.5days 对照组(10只) 肿瘤体积变化 生存期 Bcl-2免疫荧光 T1ρ experiments B C  S1对Bcl-2基因没有作用 csapase9 csapase3 apoptosis csapase8 mitochondria Dead receptor No Bcl-2 Ute Fischer, Katja Janssen, Klaus Schulze-Osthoff Cutting-Edge Apoptosis-Based Therapeutics A Panacea for Cancer? Biodrugs,2007,21;273-297. *