奥拉西坦研究及临床应用.docVIP

奥拉西坦研究及临床应用 郭瑞臣 山东大学齐鲁医院临床药理研究所 济南 250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，为意大利ISF S.P.A公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan，有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名 欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。 一 药理作用 1. 作用机制 奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。 2. 药理学研究 100、300或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛，对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。100、300或1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。 奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明，灌胃给药LD50大于10g/kg，静脉给药LD50大于2g/kg。 亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000mg/kg无死亡，13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射13周每日25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射13周，每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和γ-球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。 长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000mg/kg，出现软便和饮水量增加。中高剂量组在给药开始时出现一过性饮食减少，高剂量组出现尿pH值降低、尿量增加、盲肠、肝、肾重量增加等，上述变化停药后即恢复正常。 奥拉西坦无致突变作用。Ames试验显示，奥拉西坦不增加沙门氏菌自发回复突变，即不引起基因突变；rec试验显示，奥拉西坦不引起枯草杆菌重组缺陷性突变反应，即不破坏DNA。 二 药动学研究 奥拉西坦口服吸收迅速，并分布于全身体液，可透过血脑屏障，血浆蛋白结合率极低[7]。 於东辉等国产奥拉西坦胶囊的人体耐受性及药动学试验。耐受性试验设置200、400、800、1200、1600和2000mg剂量组，记录受试者服药前、后生命体征、神经系统功能和实验室检查等指标的变化及不良反应。采用t检验对服药前后指标进行比较，800、1200、1600、2000mg各组血甘油三酯有所下降，其他指标差异均无统计学意义。受试者未见头痛、眩晕、不自主运动及消化道不良反应，提示，人体对奥拉西坦能较好的耐受性。 奥拉西坦胶囊药代动力学试验，10名健康青年志愿者空腹一次口服2000mg，其中4名拟合一室模型，6名拟合二室模型。其药动学参数如表1所示。 表1健康志愿者奥拉西坦胶囊口服给药药动学参数 参数 一室 二室 Tmax (h) 0.98±0.55 0.89±0.21 t1/2 (h) 3.34±1.59 5.74±1.41 Cmax (μg·ml-1) 48.34±18.350 55.96±35.73 V (L) 36.18±28.73 27.45±21.16 同时进行的健康中青年和老年受试者的尿液药代动力学研究结果显示，药后48h约有33.8%~44.9%以原形经肾脏从尿中排出体外，老年受试者的排泄速率常数略低于中青年组，消除半衰期比中青组稍长，但无统计学差异[6]。 山东大学齐鲁医院对注射用奥拉西坦（石药集团欧意药业生产）健康志愿者不同剂量（2000mg、6000mg）单次及多次给药（每日一次，连续7日）的药代动力学研究[5]。相同剂量静脉注射给药奥拉西坦峰浓度较口服给药有明显提高，达峰时则缩短。6000mg组半衰期有所延长，但统计学处理两组间无显著性差异。AUC及Cmax与剂量存在一定的相关性。多次给药奥拉西坦体内无蓄积。药代动力学参数如表2所示，单次及多次给药血药浓度时间曲线如图1、2。 表2 注射用奥拉西坦健康志愿者不同剂量单次及多次给药药动学参数 剂量 2000mg 6000mg 单剂 多剂 单剂 多剂 Tmax (h) 0.50±0.16 0.49±0.08 0.48±0.16 0.43±0.09 t1/2 (h) 3.84±0.64 4.14±0.82 4.73±2.20 4.8