艾滋病治疗药物的研进究展.docVIP

艾滋病治疗药物的研究进展 摘 要： HIV整合酶是病毒DNA复制所必需的3个基本酶之一,是新批准上市的抗艾滋病药物Raltegravir(MK-0518,Isentress)的分子靶标.HIV整合酶抑制剂已经成为新一类治疗获得性免疫缺陷综合症的药物.对HIV整合酶抑制剂的研究进展进行了综述,为研究新型人类免疫缺陷病毒整合酶抑制剂提供参考.?HIV -1 进入抑制剂和整合酶抑制剂 目前,全球研究得最热并获得成功的、 具有新作用机制的抗艾滋病新药主要集中在 HIV-1 进入抑制剂和HIV-1 整合酶抑制剂两个领域。2003 年第一个融合酶抑制剂恩夫韦地( enfuvirt ide, 又称T
20,商品名 Fuzeo n) 问世, 打破了 10 多年来抗艾滋病药物市场由逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂一统天下的局面, 为越来越多产生抗药性的 HIV 感染者带来了福音。2007 年辉瑞公司的 CCR5 抑制剂maraviroc , 以及默克公司的整合酶抑制剂ralteg ravir相继获得 FDA 的上市批准,成为具有全新作用机制的抗艾滋病新药,它们将显著改善现有的HIV 晚期治疗效果, 且很可能会由此引发和带动更多的联合治疗新药的产生。HIV-1 与细胞的融合或称 HIV-1进入细胞的过程分为 3步, 首先病毒需要与宿主细胞表面的受体 CD4 结合以附着在细胞上( v i r al at
tachment ) ,再与细胞的跨膜辅受体相互作用( core
ceptor interact ion) , 然后与细胞膜融合( fusion) 后才能进入细胞。打个形象的比方,这就像 HIV 首先抓住一个叫 CD4 受体的门把手, 再抓住另一个叫CCR5受体的门把手, 之后它就可以开门进入细胞了。那些作用于开始两个步骤的药物被称为进入抑制剂( ent ry inhibi tor) ,作用于第三个步骤的药物则被称为融合抑制剂( fusion inhibito r)。HIV-1 进入抑制剂由于在细胞外起作用, 具有毒性小、 疗效高、不易产生抗药性等优点, 因此是目前研究最活跃的新型抗艾滋病药物。迄今为止,已有7 种 HIV-1 进入抑制剂进入临床研究,其中融合抑制剂恩夫韦地 已于 2003 年 3月被FDA 批准上市, 成为第一个商业化的 HIV
1进入抑制剂。它通过与病毒被膜上的糖蛋白 g p41结合,从而阻断融合的发生。业内人士广泛认为,恩夫韦地的问世是艾滋病治疗机制的一大进步,其独特的作用机制是阻止HIV-1 粒子与宿主的CD4+受体结合, 从而阻止细胞融合。由于它在细胞外发生作用,因此没有一般抗艾滋病药物所具有的副作用,是比较安全的,而且对于那些对其他抗 HIV 治疗产生多重抗药性的病人显示非常好的疗效。但恩夫韦地是一个含36 个氨基酸的合成多肽,因此其不足之处有3 点:一是注射给药, 使用不方便;二是大部分病人会产生注射位点反应, 即在注射区域出现红肿和疼痛;三是价格昂贵,它是迄今为止最贵的抗HIV 药物。趋化因子受体( chemokine receptor) CCR5 属于跨膜G 蛋白偶联受体,它是HIV-1 进入宿主细胞必需和主要的辅受体( corecepto r) , 而CCR5
32 缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应, 并对HIV
1 的感染表现出显著的抵抗能力, 因此 CCR5抑制剂的研究已成为当前开发抗艾滋病新药的一大研究热点。美国辉瑞公司开发的小分子 CCR5拮抗剂 maraviroc 于 2007
08
06 被FDA 批准上市, 美国先灵葆雅研究所研发的小分子化合物vicriviroc( SCH
D) 作为 CCR5 拮抗剂具有非常好的口服活性,也进入III期临床研究中。CCR5抑制剂的作用不是在白细胞中直接对抗HIV,而是通过阻断病毒进入细胞的主要途径( 辅受体CCR5) ,从而阻止病毒进入未受感染的细胞。 Bristo l
Myers Squibb 公司的研究者则发现了可以抑制病毒进入细胞的第一步骤的小分子化合物——BMS
488043,该药物可以特异性地与病毒被膜上的 g p120 蛋白关键位点相结合, 阻断病毒gp120 蛋白与靶细胞 CD4 受体的结合,达到阻止病毒进入人体免疫细胞的目的。Tanox 公司研发的进入抑制剂T NX
355 也是一个 CD4 受体抑制剂, 是一个单克隆抗体,目前处于%期临床研究阶段。与以往的抑制病毒自我复制的药物不同, 这种HIV-1 进入抑制剂可以阻止艾滋病病毒进入人体细胞。专家称, 新药物比起现在使用的药物具有明显的优势:它们使用方便, 毒性更低,而且特别适于那些已对现有