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细胞死亡方式研究进展 摘要：起初人们认为不同细胞死亡方式之间潜在的细胞调节是不同的, 然而,近来的研究显示细胞死亡的潜在机制较复杂,在一定情况下,不同细胞死亡方式之间相互联系甚至相互转化。对几种细胞死亡方式之间的区别和联系进行了回顾,有助于评价关键的细胞死亡途径, 发现新的治疗干预措施。 关键词：自噬 胀亡 凋亡 坏死 副凋亡 包体割裂 PARP-依赖性细胞死亡 随着细胞死亡方式的研究不断地向微观深入,使人们在微观上日益深入地认识各种疾病以及生命现象的本质；另一方面,现代医学研究也重视生命科学的复杂性和整体性,这有利于全面、客观地认识人类健康和疾病,采用更为综合有效的措施来防治疾病,人们对细胞死亡过程的认识就体现了现代医学研究的特点。在一定的病理条件下,细胞死亡在形态学上分为几种不同的方式, 其中凋亡( apoptosis)和坏死(necrosis)是两种为人们所熟悉的细胞死亡方式,而自噬性细胞死亡(autophagic cell death)和胀亡(oncosis)也已经为人们所认识[1]。随着研究的不断深入，人们还发现了副凋亡（paraptosis）、PARP-依赖的细胞死亡（polymerase(PARP)-dependent cell death）等。起初人们认为不同死亡方式之间潜在的细胞调节是不同的,然而,近来的研究显示细胞死亡的潜在机制较复杂,在一定情况下, 这些细胞死亡方式之间相互联系甚至相互转化[2]。在临床或实验相关条件下评价关键的细胞死亡途径是很重要的,因此本文对这些细胞死亡方式各自的特点进行了总结,以利于对这些死亡方式的进一步了解及新的治疗干预措施的探索。 1自噬 自噬(autophagy)是一种细胞生物学过程,从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分的胞浆和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬小体,自噬小体形成后很快与溶酶体融合形成自噬溶酶体并降解其内成分[3]。 1 . 1 自噬的形态学特征 凋亡的形态学特点为细胞皱缩,染色质边集,核碎裂,并以凋亡小体形成和切冬酶激活为特征,最后被吞噬细胞的溶酶体消化降解而自噬性细胞死亡以胞质中出现大量自噬体和自噬溶酶体为特征,最后细胞是由自身的溶酶体消化降解,既不激活切冬酶,也不形成凋亡小体。Chau等发现内皮他丁诱导内皮细胞死亡时细胞内出现大的自噬体和自噬溶酶体,用切冬酶抑制剂并不能阻止细胞死亡 ,而自噬抑制剂3-甲基腺嗦吟能阻止细胞死亡 ,提示内皮细胞是自噬性死亡而非凋亡. 1.2自噬的分子机制 自噬体膜上的蛋白质非常少,目前尚未鉴别出隔离膜的来源。在自噬体膜的延伸过程中,有2个主要的蛋白结合系统,一个是Atg12-Atg15结合系统 ,另一个是Atg8脂化系统。自噬体膜的延伸有赖于两者的协同作用 ,但前者在自噬体形成后即从表面脱落至胞浆 ,而后者在自噬体形成后仍位于自噬体膜上 ,因此 ,它是研究自噬的很好的标记物 。微管相关蛋白LC3(MAP-LC3)是Atg8在哺乳动物中的同类物之一 ,它们在氨基酸序列上28%的同源性 。经过翻译后修饰形成主要位于胞浆的LC3-Ⅰ和主要位于自噬体和自噬溶酶体膜上的LC3-Ⅱ。PI-3激酶复合物在早期参与自噬体膜形成 ,包括Ⅲ型PI-3激酶和Apg6,3-甲基腺嚷吟因抑制Ⅲ型PI-3激酶活性而长期以来被用作自噬抑制剂。 营养缺乏或激素均能激活自噬 ,但自噬的信号转导途径迄今仍未明了。研究发现mTor激酶能感受细胞内氨基酸ATP水平,营养充足时,mTor过磷酸化Apg13 ,使其与Apg1的结合能力下降,营养缺乏或用药物雷帕霉素(rapamycin) 抑制mTor活性时,Apg13迅速去磷酸化,结合Apg1促进自噬,这些结果提示mTor激酶在自噬信号转导途径中可能起着重要作用,但其间具体调控机制并未明了。 1 . 3自噬的生理及病理意义 自噬既广泛存在于正常的生理过程中,如清除细胞废物、结构重建、生长分化等,又是细胞对不良环境的一种防御机制,如对抗营养缺乏、电离辐射,同时还参与多种疾病的病理过程,无论是自噬过度还是自噬不足都可能导致疾病发生。随着对自噬这种细胞死亡方式认识的深入,发现许多凋亡相关性疾病的发病机制也涉及自噬,如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症等多种神经系统退行性疾病中, 除发现大量神经元凋亡外,还可检测到自噬作用的激活。近年来还发现在心力衰竭中也存在心肌细胞的过度自噬现象[4]。许多抗肿瘤药物也是通过诱导自噬的途径来发挥其抗癌效应的,如他莫昔芬可诱导人乳腺癌细胞株MCF-7发生自噬,三氧化二砷缓解早幼粒细胞性白血病和多发性骨髓瘤病情的作用也是通过诱导细胞自噬。 因此,一定范围及程度的自噬可能是细胞力图在从恶劣条件下得以生存的保护性机制；过度的自噬则相反,导致细胞走向死亡。 2