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帕金森病发病机制的研究进展 　　作者：王云甫　　作者单位：郧阳医学院附属太和医院神经内科,湖北 十堰 442000 　　【关键词】 帕金森病,病因,发病机制 　　帕金森病(Parkinsons disease，PD)是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。多发于中老年人，在50岁以上人群的发病率约为1%，显著降低了生命质量和预期寿命，社会危害很大。该病以运动减少、肌张力强直和震颤为主要症状;以中脑黑质致密区多巴胺能神经元进行性缺失并伴有Lewy小体生成为主要病理特征[1-3]。PD的发病可能与遗传因素、环境因素、线粒体功能障碍等有关，但具体机制仍不明确。 　　1 遗传基因和PD 　　近年来，随着流行病学调查及遗传学研究的深入，人们越来越意识到遗传因素在PD的发病中具有重要的作用。目前，研究已发现PARK 110等10个染色体定位以孟德尔遗传方式与PD连锁，其中5个涉及常染色体显性(autosomal dominant,AD)遗传，4个以常染色体隐性(autosomal recessive,AR)遗传方式传递，1个可能属于晚发性散发PD[3-5]。在这些染色体定位中有4个基因已被克隆：Αsynuclein基因、parkin基因、DJ1基因和UCHL1基因。 　　1.1 Αsynuclein基因(PARK1) 　　Αsynuclein基因是在一个意大利裔美国大家系中被首先发现的，属AD遗传。连锁分析发现，致病基因定位于4q21q23，编码Αsynuclein 基因的3号外显子有突变，此错义突变导致53位的丙氨酸被苏氨酸替代(A53T)。随后，又相继发现A30P，E46K突变。但是这些点突变只在很少一部分常染色体显性遗传性PD患者中发生，这些患者与散发性PD的症状相似，只是发病年龄更早，进展更快，伴有非典型临床症状[6-8]。 　　Αsynuclein基因编码一种突触前蛋白即Αsynuclein蛋白，它在大脑中广泛表达，目前其生理功能还不完全明确。正常的Αsynuclein蛋白代谢障碍可能导致大量Αsynuclein蛋白聚集形成Lewy小体，这可能是散发性PD的主要原因。Αsynuclein基因突变能促进Αsynuclein蛋白初原纤维的形成，而Αsynuclein蛋白初原纤维对神经元有毒性作用。体外实验表明，Αsynuclein蛋白初原纤维像某些打孔细菌毒素一样能在细胞膜上形成小孔而使得突触膜的渗透性增加，从而干扰多巴胺的储存;同时还可以损伤线粒体膜，导致跨膜电势的扩散和凋亡前因子的释放，促进神经细胞凋亡[9-10]。 　　1.2 parkin基因(PARK2) 　　parkin基因首先在日本的常染色体隐性遗传的青少年型PD(autosomal recessive juvenile parkinsons disease,AJPD)家系中被发现，此基因定位在第6号染色体的6q25.2～27。parkin基因全长1.5 Mb，有12个外显子，编码序列为1 395 bp，所编码蛋白含465个氨基酸。parkin蛋白在大脑，特别是黑质区有丰富表达，而ARJP患者脑内缺乏parkin蛋白的表达。parkin蛋白作为一种泛素-蛋白连接酶参与蛋白降解[11-12]。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitinproteasome system,UPS)负责胞浆内、膜内和内质网分泌通路内异常蛋白的分解代谢，是降解胞内异常蛋白的基本生化通路，其功能障碍将导致异常蛋白的聚积和细胞死亡。而parkin基因的病理性突变将导致parkin蛋白功能障碍，导致酶活性减弱或丧失，必然影响机体对蛋白的调控和异常蛋白的清除[13-14]。目前，已经在十余个国家不同种族的家系或散发PD患者中发现了大量parkin基因的突变，这提示parkin基因相关性PD在全世界范围的广泛分布，也说明parkin基因突变对PD发病机制方面的重要作用。 　　1.3 DJ1基因(PARK7) 　　DJ1基因突变首先是在荷兰和意大利两个AR遗传的早发PD家系中发现的。DJ1是继parkin之后第二个最常见的PD遗传性致病基因。到目前为止，已发现的DJ1突变有11种，包括点突变和大片断缺失。但DJ1的突变频率还是相当低，在散发性早发PD中的突变频率为1%左右，晚发PD中尚未发现DJ1突变。研究发现，DJ1 基因定位于染色体1p36，编码含189个氨基酸的DJ1蛋白。DJ1可能作为体内的抗氧化物质或是氧化应激的感受器，其参与氧化应激反应的途径可以是直接参与缓冲胞浆内的氧化还原状态，也可通过转录及转录后水平或是与转录因子相互作用，通过调控基