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抗生素的合理应用 一、抗生素后效应 概念：抗生素后效应（postantibiotic effect,PAE）系指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受抑制的效应。 1946年parker等发现：金黄色葡萄球菌与青霉素G接触30min后，细菌生长时间延长1～3h。这一现象最初并未引起注意。 近10年来国内外对PAE理论进行研究和探讨，已将PAE作为： 评价新抗生素药效学的重要指标 用于设计临床给葯方案的参考依据 PAE的产生机理 学说之一 细菌与抗生素短暂接触后，产生非致死性损伤；或抗生素与细菌靶位持续结合，导致细菌恢复生长时间延长。 例如，氨基糖甙类抗生素可与细菌的核糖体结合，干扰细菌蛋白的合成，这种结合是不可逆的，将导致持续性细菌蛋白质合成障碍，产生较强的后效应（PAE）。核糖体的概念：细菌细胞的胞浆里存在核糖体，细菌蛋白质即在核糖体上进行合成。细菌核糖体由30s和50s二个亚基构成，链霉素能与30s亚基结合，红霉素能与50s亚基结合，从而干扰细菌蛋白质的合成，造成细菌死亡。 β－内酰胺类（青霉素族及头孢菌素类）可与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白质（PBPS）进行共价结合，改变了细胞壁结构，从而破坏了细菌细胞壁的合成，使细菌产生非致死性损伤。 ? 学说之二 抗生素后促白细胞效应（Postantibiotic leukocyte effect,PALE）：指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，容易被单核细胞、中性白细胞等吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，从而使细菌的修复与再生长的时间延长，产生体内PAE。 PAE影响因素 细菌种类与接种量 抗生素种类 抗生素浓度 抗生素与细菌的接触时间 1、细菌种类与接种量 细菌种类：同种抗生素对不同细菌的PAE值不同。例如，青霉素G对G+球菌的PAE为1～3h；而对G－杆菌PAE值很小或无。 接种量：Medonal等发现细菌接种量的增加可使PAE值轻度下降。 2、抗生素种类 不同抗生素对同一细菌的PAE值不同。 G+球菌：所有抗生素均有后效应，但 ①．氨基糖甙类 PAE较短 ②．β－内酰胺类 PAE中等 ③．大环内酯类、四环素类、万古霉素类则PAE较长 G－杆菌：氨基糖甙类 、氟喹诺酮类PAE较强。 3、抗生素浓度 按抗生素浓度与PAE的关系将抗生素分为三类： ①．呈轻度剂量依赖型抗生素（即呈部分剂量依赖型抗生素）：如β－内酰胺类对G＋球菌后效应，随着抗生素浓度增加而增强，当5-10倍的MIC（最低抑菌浓度）时PAE达最大值，再增加浓度PAE也不会再延长； ②．呈完全剂量依赖型抗生素（即呈明显剂量依赖型抗生素）：如氨基糖甙类对大肠埃希菌的PAE随药物浓度增加而持续增大。 ③．仅在药物浓度高于MIC以上时方产生PAE的抗生素：如大环内酯类（快效抑菌剂）。 4、抗生素与细菌接触时间 抗生素与细菌接触时间愈长PAE就愈强，即延长抗生素与细菌接触时间也可延长PAE。例如，红霉素与肺炎克雷伯菌接触，接触 1h PAE 3.2h 接触 2h PAE 5.2h 接触 6h PAE 6.3h ?????? PAE 的临床意义 联合用药的评价指标 设计给葯方案的参考依据 1、联合用药的评价指标 对严重难治性感染，混合感染或原因未明的严重感染，临床常采取联合用药方案。以往通过联合药敏试验，计算抑菌指数（FIC）来评价联合用药合理性。目前，亦可通过检测PAE来评价。 联合用药PAE检测评价标准 ①．协同作用：两药联合后PAE值比各药单独的PAE之和延长1h以上； ②．相加作用：两药联合后PAE值与各药单独的PAE之和相近； ③．无关作用：两药联合后PAE值与单药PAE值较大值相近； ④．拮抗作用：两药联合后PAE值比单药PAE值较小值还小。 例如，氨基糖甙类与如β－内酰胺类联合作用于肠球菌可呈现协同或相加，故联合用药PAE有协同或相加作用。 提示： 可提高疗效， 减少给葯剂量， 增加给葯间隔时间 2、作为设计给葯方案的参考依据 以往认为：应用抗生素治疗需维持血药浓度在MIC以上，方能发挥良好的抗菌作用。 近年发现了PAE后认为：许多抗生素在体内达峰Cmax时与细菌短暂接触产生持续后效应，不必始终保持较高血药浓度，可适当延长给葯间隔时间。 氨基氨基糖甙类抗生素：以往Tid或Bid给葯，因为该类药对大多数细菌有较长的PAE，故目前主张一日一次给葯，既可提高疗效，又可减少药物不良反应。 青霉素：半衰期短，以往连续缓慢静脉滴注，目前主张快速静滴。因其是快速杀菌药，体内峰浓