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先导化合物的优化与候选药物的确定
由研究向开发的过渡 对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验 * compound No dose mg/kg Number of rats Volume of edema after inflammation and percentage of inhibition (%) 2 hr 3 hr 4 hr control vehicle 8 45.8±12.9 61.2±11.6 60.2±14.5 Bap-801 10 8 44.1±6.4 46.2±13.7 (24.5) 48.6±16.5 (19.3) Bap-802 10 8 31.0±17.9 37.2±9.6 (39.2) 31.2±10.7 (48.2) Bap-805 10 8 38.8±9.8 38.9±11.9 (36.4) 34.0±12.4 (43.5) Bap-807 10 8 40.8±8.8 45.4±19.4 (25.8) 38.1±12.4 (36.7) Bap-902 10 8 46.4±7.0 47.2±13.3 (22.8) 43.8±14.5 (27.2) Bap-904 10 8 22.9±5.9 31.7±13.9 (48.2) 24.5±7.9 (59.3) Bap-906 10 8 33.8±17.1 31.8±10.8 (48.0) 30.2±10.9 (49.8) Bap-907 10 8 28.9±9.6 37.2±20.0 (39.2) 44.4±21.5 (26.2) Bap-909 10 8 33.2±14.2 26.2±9.8* (57.2) 24.5±14.8* (59.3) Bap-910 10 8 29.5±14.8 30.9±9.9 (49.6) 29.9±9.4 (50.3) Bap-911 10 8 32.5±11.4 37.1±12.7 (39.4) 40.5±5.4 (32.7) Bap-912 10 8 35.5±20.0 40.3±18.5 (34.1) 41.5±12.5 (31.1) Celecoxib 10 8 42.7±16.9 33.1±5.2 (45.9) 30.0±1.8 (50.2) 角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用 由研究向开发的过渡 对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物 COX-2抑制剂的开发研究 选出化合物909和910两个化合物作开发性研究 两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50 BAP909：4.3 mg/kg BAP910：2.3 mg/kg 罗非昔布：1.2 mg/kg 两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21天的ED50） BAP909：2.5 mg/kg BAP910： 1.1 mg/kg 罗非昔布：0.5 mg/kg/day 两个候选物的药代动力学 Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 h Bap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 h Bap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.h Bap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.h Bap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kg Bap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kg Bap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug
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