庆大霉素药物制备工艺设计.docVIP

庆大霉素药物的制备工艺设计 目 录 项目总论 1 1.1 庆大霉素的结构性质 1 1.2 庆大霉素作用机理 1 1.3 庆大霉素的优缺点 1 1.4 庆大霉素的应用与发展前景 2 第二章 技术方案 3 2.1 生产工艺流程设计 3 2.2 庆大霉素的种子培养和发酵培养工艺流程 4 2.3 种子培养和发酵培养工艺说明 4 2.3.1 菌种 4 2.3.2 孢子制备 4 2.3.3 种子培养 5 2.3.4 发酵培养 5 2.4 庆大霉素发酵液的提取和精制 7 2.4.1 发酵液的预处理和过滤 7 2.4.2 吸附与解吸 8 2.4.3 庆大霉素的精制 8 2.4.4 庆大霉素的洗脱和脱色 8 2.4.5 庆大霉素的干燥 9 第三章 防污措施 10 3.1 废水渣的处理 10 3.2 废气的处理 10 3.3 废渣的处理 10 结 语 11 参考文献 12 第一章 项目总论 1.1 庆大霉素的结构性质 庆大霉素(Gentamicin，GM)是由放线菌属小单孢菌(Micromonospora purprua)发酵产生的氨基糖苷类广谱碱性抗生素，临床上常用其硫酸盐。硫酸庆大霉素为白色或微黄白色的粉末，无臭，对光、空气、广泛pH及热稳定（在pH 4、60℃保存35~180天，对溶液的效价影响不大，在pH 4以下，其效价降低8%~30%），有吸湿性。易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚及苯。 庆大霉素是目前临床上用于各种革兰氏阴性菌感染的主要抗菌药物之一，是由2-脱氧链霉胺、绛红糖胺、加拉糖胺组成的多组分混合物。它也是我国独立自主研制成功的广谱抗生素，由于是产生于无产阶级文化大革命中的科技成果，故取名 “庆大霉素”，意指庆祝“九大”以及工人阶级的伟大胜利。其化学结构如图1-1所示： 图1-1 庆大霉素的化学结构 1.2 庆大霉素作用机理 为抑制细菌蛋白质的合成，庆大霉素能影响蛋白质合成的许多环节：(1) 起始阶段，抑制 70S 启动复合物的形成；(2) 选择性地与 30S 亚基上靶蛋白结合，使 mRNA 上的密码错译导致异常的、无功能的蛋白质合成；(3) 阻碍终止因子(R)与核蛋白体 A 位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止 70S 核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。此外，氨基糖苷类通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡，对静止期细菌作用最强。 1.3 庆大霉素的优缺点 与其他抗生素相比，庆大霉素有着明显的优势：(1) 抗菌谱广，对革兰氏阳性菌有很好的疗效，对革兰氏阴性菌如绿脓杆菌也有较强的作用；(2) 价格低廉；(3) 化学性质稳定，可制成针剂；(4) 没有过敏反应。当然，庆大霉素也有其缺点，主要是毒副作用比较大，特别是对耳、肾有较大的副作用，这一方面也越来越引起人们的关注，因此寻找能产低毒高抗庆大霉素的优良菌株以及庆大霉素的替代品成为研究的热点。但尽管如此，目前庆大霉素仍然被广泛应用于临床和畜牧业，有着很大需求。 1.4 庆大霉素的应用与发展前景 由于其对金葡菌及大肠杆菌、产气杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等 G－菌作用较强，所以适用于敏感细菌所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染（包括腹膜炎）、胆道感染、皮肤、骨骼、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染（包括烧伤）、李斯特菌病等，在临床中广泛使用。 我国庆大霉素的生产历史已有20多年，生产工艺改进不大，整体状况不容乐观，产量低，成本高，致使厂家连年亏损，经济效益极差，纷纷停产或是转产。而国外GM的生产也不尽如人意，由于高投入，低产出，使得西方各国的庆大霉素的生产受到限制，导致一些国家纷纷瞄准国际市场，采取大量购进无菌庆大霉素粉剂的方法，以满足临床需求。因此目前国际市场庆大霉素粉剂供不应求，由此可见，如何尽快选育出优良高产菌种是国内外一致关注的课题。 第二章 技术方案 2.1 生产工艺流程设计 查庆大霉素的技术规格及质量标准见表2-1。 表2-1 技术规格及质量标准 项目 标准 美国药典(23版) C.F.R 性状 白色或类白色粉末 生物效价（干） ≥590?/mg 鉴别 呈正反应 比旋度 +107°——+121° 干燥失重 ≤18.0%(110℃真空，3hr) 酸度 pH： 3.5-5.5 炽灼残渣 ≤1.0% 甲醇含量 ≤1.0% 热源 1.7内毒素单位/mg庆大碱 12000u/mg合格 无菌 合格(内控) 异常毒物 1200 u/ml合格 降压物质 2000u/kg合格 重金属 ≤?? ppm 钙离子 ≤5??万