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卫生部高血压防治继续医学教育 ACE及ACEI的进展 ACE二肽羧基肽酶 人类血清ACE水平个体内稳定，个体间差异很大，可能与ACE基因有关 1990,Urata克隆了ACE基因 人类ACE基因 人类第17号染色体，16内含子中存在着287bp ACE联锁基因插入/缺失多态性分布 (ACE gene insertion/deletion polymorphism) 人类ACE基因 血清ACE水平： DD等位基因型最高 II等位基因型最低 (DD 1/2) ID杂合子基因居中 1992年 Tiret et al. (Am J Hum Genet 1992 51:192) MI与ACE I/D多态性分布有关 MI 610例，对照733例 MI DD基因型频率显著较对照组高(P=0.007) 人类ACE基因DD型分布可能是心肌梗塞独立危险因素 1992年 Cambien et al (Nature 992,359:641) 1993年 Tiret et al (LANCET 1993,341:981) 对严重MI患者子代ACE基因多态性研究，发现：子代DD基因型和ID基因型频率增加 (P=0.02 P=0.08) ACE连锁基因的遗传变异与MI危险有关 ACE基因I/D多态性与原发性高血压 尚无定论 卫生部高血压防治继续医学医学教育 ? ? 心力衰竭 心室肥厚 冠状动脉多支病变 (Cir 1995, Cir 1994, BHJ 1994) 华人DD基因型约占10% DD基因型可能有关 ACE基因多态性与咳嗽发生有关(Japan) Lancet 343:354,1994. DD型咳嗽少 II型咳嗽多 ID型居中 亚洲人II型多，西方人中DD型多 亚洲人种咳嗽发生率较西方人高 卫生部高血压防治继续医学医学教育 SLIDE: 11 血浆ACE活性与高血压、肥厚发生、程度、疗效相关性差 双肾切除后 离体灌注大鼠心脏组织中局部AngII生成 大鼠心室组织匀浆AngII生成 均能被ACEI阻断 业已证实，在心脏、血管、肾脏、肾上腺、脑等组织中 有RAS各成分的mRNA表达 (J. Hypertension 1992, Cir 1988) 有AngII受体 NR Richard Current Opinion in Cardiology 2001,16:317 组织RAS 循环 RAS 组份的摄取 局部 RAS 组份的合成 非-RAS 酶途径 循环RAS 组织RAS 短时间作用 长期作用 15% 85% 血管收缩反应 心肌肥厚 水、钠重吸收 血管壁增生 正性变力及心律失常 肾小球内高压 ?受体阻滞剂 ↓肾素分泌 (肾) ACEI ↓AⅡ生成，↑缓激肽 ARB AT1受体阻断 RAS系统抑制 AT1 和AT2受体的作用 刺激胶元合成及纤维化 增强过氧化物生成(血管壁) 促进粘附分子，VCAM，ICAM-1的上调 致炎作用(NF-κB) 刺激PAI-1的生成 改变心肌细胞间传导性 (心律失常) (Cir Res 1999,85 Hypertension 2001,37 J Clin Invest 1995,96 J Mol Med 2001,79) 其他 1. ↓AII的生成 2. 保存缓激肽的作用 NO PGI2 生成有关 3. 抑制交感递质释放 ↓AII交感末梢突触前膜NE正反馈 4. 抗氧化及自由基清除 “AII是氧自由基生产者” ACEI的主要作用机理 高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死后 心脏、血管重构 糖尿病肾病及其他肾病 临床应用 动脉粥样硬化加速 心梗 心肌缺血 心肌减少 重构 心室扩张 心衰 死亡 冠心病 危险因素 高血压 高脂血症 GISSI-3 CONSENSUS-2 HOPE SAVE AIRE TRACE SOLVD ATLAS ACE inhibitors ABCD FACET CAPPP UKPDS 卫生部高血压防治继续医学医学教育 SLIDE: 21 SAVE 随机 双盲 安慰剂对照 卡托普利 2231人 随访42个月(24-60个月) 结果：卡托普利组总死亡危险降低19%；心梗复发危险降低25%； 由于心梗复发的死亡降低32% AIRE 随机 双盲 安慰剂对照 平行 雷米普利 2006人 随访15个月(6个月) 结果：雷米普利组总死亡危险降低