慢性阻塞性肺病肺外表现的研究进展.doc

慢性阻塞性肺病肺外表现的研究进展 【关键词】 慢性阻塞性肺病; 肺外表现 慢性阻塞性肺疾病 (Chronic 0bstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种以不完全可逆的气流受限为特征的可预防、可治疗的慢性气道炎症性疾病[1]。2006版慢性阻塞性肺病全球创议(GOLD)首次在强调COPD肺部病变特点的同时也着重指出其不是单纯的一种肺脏疾病，而是具有显著的肺外表现 (Extrapulmonary Effects，肺外效应)，包括心血管事件发生风险增高、骨骼肌耗损、骨质疏松、抑郁和焦虑、营养不良和体质量指数下降等。肺外表现与患者疾病严重性相关，对其进行全面深入的认识，有助于更加全面评估COPD患者的病情并提供更佳的治疗,改善症状和预后。本文就COPD的肺外表现及主要发生机制的研究进行综述。 1 心血管事件发生风险增高 　　COPD患者较非COPD者心血管疾病发生风险增加 2～3倍。Sabit等发现COPD患者较健康者动脉硬化发生率增高，且重度患者较轻-中度患者动脉硬化程度更严重[2]。COPD患者主动脉硬化程度与气道阻力严重程度相关;主动脉脉搏波传导速度(PWV)加快及其全身炎症反应与PWV的相关性，均表明COPD患者可过早出现年龄相关的血管改变。近年的研究认为COPD可能是缺血性心脏病和心源性猝死的重要危险因素，发生机制尚未完全明确，可能与气流受限、缺氧、全身炎症反应与氧化应激、血管内皮功能减退、弹性蛋白的生成和降解失衡、治疗药物使用可能有关。 　　1.1 气流受限:肺功能受损不仅使COPD患者心血管事件发生风险升高，而且使心血管疾病进展、恶化速度显著加快。第一秒用力呼气容积(FEV1)、第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)均是反映COPD患者气流受限程度，评估其肺功能受损情况的常用指标。大量研究证实， FEV1是预测COPD患者发生心血管疾病的危险因素，也是预测其心血管疾病死亡率的独立指标。FEV1每下降10 %，发生冠心病死亡事件增加约28 %，非致命冠脉事件则增加20 %。另外， FEV1/FVC也是COPD患者发生冠心病事件的独立危险因素，比FEV1更具体地衡量气流受限程度。 　　1.2 缺氧:缺氧使COPD全身炎症反应和氧化应激增加，细胞粘附分子表达上调，可引起血流动力学变化。缺氧诱导血脂异常使脂质过氧化增加，标志着氧化应激发生[3]。缺氧也可影响肾脏血液循环，使肾血流量减少和肾素血管紧张素醛固酮系统激活，导致周围血管收缩和氧化应激增加。 　　1.3 全身炎症反应:全身炎症反应促使充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心律失常发生风险提高[4]，可能是COPD患者动脉粥样硬化发生、发展的机制。最新的研究显示，全身炎症反应可能对心脏病发作的预测发挥重要作用，也可能是发挥关键作用的导火线，使血管内胆固醇和脂质沉着物的不稳定性增加，容易剥离脱落，堵塞血管，最终导致心脏病发作[5]。Mills等发现，C反应蛋白(CRP)的浓度和增幅与主动脉PWV有关，因此，全身炎症反应可能使COPD患者动脉硬化的发生增加[6]，并促使COPD患者继发心血管疾病风险提高，这种理论为新的治疗干预措施即通过“靶向治疗”直接或间接减少肺部炎症，达到降低心血管疾病发生风险的目的提供依据[7]。有间接证据已经表明，通过治疗COPD患者全身或肺内局部炎症可以降低其心血管疾病的发病率或死亡率，但尚无临床试验证实。 　　1.4 血管内皮功能:血管内皮细胞凋亡和再生维持平衡可能对动脉粥样硬化的进展程度和速度发挥决定性作用。COPD患者肺脏及全身血管内皮均存在不同程度的功能障碍。COPD缺氧使血管内皮损伤，内皮素生成增多，导致血管收缩，加重心脏负担。血管内皮细胞损伤促使巨噬细胞异常聚集和脂质过度沉积，同时内皮细胞不断受损及继发功能异常使内皮损伤后修复障碍，是促使动脉粥样硬化斑块形成始动因素和必要条件。血管内皮细胞功能障碍使COPD患者血管通透性增加、平滑肌增生，单核细胞迁移、脂质沉积和炎症细胞因子激活，导致不可逆的动脉硬化粥样斑块形成。血管受损使机体反应性促使骨髓或其他组织释放内皮祖细胞，迁移、聚集于损伤部位发挥修复作用，恢复内皮功能。COPD患者循环中内皮祖细胞数量减少可预测未来心血管事件发生[8]。目前研究认为COPD患者全身血管循环内皮祖细胞数量均降低[9]，但矛盾的是，其在肺血管的数量却是增加的[10]，具体机制尚不明确。 　　1.5 弹性蛋白的生成和降解失衡:COPD肺气肿严重程度与支气管动脉硬化程度相关，是独立于年龄、性别和吸烟年限的因素。动脉尤其是大动脉弹性蛋白分解、胶原生成增加使COPD患者动脉硬化的发生增加。COPD患者肺脏弹性蛋白分解导致肺泡支撑结构减少，肺顺应性下降，胶原生成增生，肺气肿进一