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子学习情境5 氢化可的松发酵 任务一 甾类药物 甾类药物是指分子结构中含有环戊烷多氢菲核的一类药物，在医学上应用非常广泛，特别是甾体激素类药物，应用在风湿性关节炎，控制炎症，避孕，利尿等各方面的治疗上，对机体起着非常重要的调节作用。甾类激素根据其生理活性可分为肾上腺皮质激素，性激素和蛋白同化激素三大类。 一、肾上腺皮质激素 根据生理功能，肾上腺皮质激素可分为糖皮质激素和盐皮质激素两大类。糖皮质激素如可的松（cortisone）和氢化可的松（hydrocortisone）是由肾上腺束状带细胞所合成和分泌，主要影响人体的糖、蛋白质和脂肪的代谢，对水、盐的代谢作用影响较小。临床上主要用于抗炎、抗毒素、抗休克和抗过敏等。以醛甾酮和去氧皮甾酮为代表的盐皮质激素是由肾上腺的球状带细胞分泌，主要作用是促进钠离子肾小管的重吸收，从而使钠的排泄量减小，促进钾的排泄。临床上主要用于治疗慢性肾上腺皮质机能减退症（阿狄森病）及低血钠症。 二、性激素 性激素的重要生理功能是刺激副性器官的发育和成熟，激发副性特征的出现，增进两性生殖细胞的结合和孕育能力，还有调节代谢的作用。按其生理功能可分为雄性激素和雌性激素两类。 雄性激素属于C19类固醇，主要由睾丸和肾上腺皮质所产生，卵巢也有少量合成。睾丸分泌的雄激素主要有3种：睾酮、脱氢异雄酮和雄烯二酮。 雌性激素包括雌激素和孕激素两类，主要由卵巢合成和分泌，肾上腺皮质和睾丸也能少量合成。雌激素，真正由腺体分泌，有活性的只有3种：17β-雌二醇、雌酮和雌三醇。三种激素生理活性相差很大，其相对比活为100 : 10 : 3。孕激素属于C21类固醇，体内真正存在的是孕酮。 三、蛋白同化激素 蛋白同化激素是一类从睾丸酮衍生物中分化出来的药物，特点是性激素的作用大为减弱，蛋白质同化作用仍然保留甚至增强，临床使用比较安全，较少引起男性化症状等不良反应。如17α-甲基去氢睾丸素（17-methyldehydro-testosterone，商品名为大力补）。蛋白同化激素主要作用有：① 促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化；② 加速骨组织钙化和生长；③ 刺激骨髓造血功能，增加红血球量；④ 促进组织新生和肉芽形成；⑤ 降低血胆甾醇。 由于甾体激素类药物具有上述独特的疗效，这类药物发展很快，早期，甾类激素药物的生产主要靠化学合成。1949年发现可的松皮质激素对风湿性关节炎具有明显的抗炎活性后，人们以一种从胆汁中提取的脱氧胆酸为原料，花费了两年时间，经过30余步化学反应才制得醋酸可的松，且收率很低（用脱氧胆酸615kg，才能得到1kg醋酸可的松）。由于化学合成的成本高，限制了甾体药物的发展。1952年Peterson和Murray发现少根根霉（Rhizopus arrhizus）及黑根霉（R.nigricans）能使黄体酮转化成11α-羟基黄体酮（11α-hydroxyprogesterone）Hoyam）及其合作者曾将C11α和C12α位上的氢被H3所取代的孕甾-3，20二酮作为底物用黑根霉转化来进行研究，结果表明甾体的酶促羟化反应是羟基化位置上的氢被直接取代。 1．C9α羟化 C9α羟化在甾体药物合成中是一个关键中间步骤，涉及到甾体边链的选择性降解，并且是皮质激素合成中一个关键中间体。由于C9位上导入羟基后，容易在C9—C10之间引入双键，然后进一步形成C11β羟基或导入氟原子。例如甾体合成中重要中间体9α-羟基-4-雄甾烯-3，17双酮和9α-羟基-3氧化娠烷-4，17双烯-20羧酸的制取。图17-2，C9α羟化示例。 图17-2 C9α羟化示例 2．C11α羟化 C11α羟化是微生物转化的特有反应，人体内的酶也不能将甾体C11α羟化。通过微生物转化实现甾体C11α羟化，不仅解决药物合成，更重要意义是增加皮质激素类化合物活力，使其具有高度抑制炎症效应。C11α位羟化为通过微生物转化来寻找更有效新药开创了新途径。 如孕酮的转化中，利用黑根霉在温度不超过320C时成功地实现了C11α羟基化反应。温度的控制很重要，生产过程中温度超过320C，黑根霉只会大量生长菌丝而不对孕酮进行C11α羟化。过程伴随有微量副产物出现。 图17-3 C11α羟化示例 在C11α羟化菌株中，以黑根霉最好，除黑根霉外其它如放线菌、棒状杆菌和诺卡氏菌等微生物对孕酮进行羟化反应同时，会伴随有降解反应，或将母核降解，没有生产意义。 另外，也能利用微生物转化的方法实现C11β、C16α、C17α和C19α位的羟化反应，这些也是制药工业中很有价值的反应。例如新月弯孢霉（Curvularoa lunata）Rei