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第三十章 影响自体活性物质的药物 中国药科大学中药药理教研室 概 述 自体活性物质（autacoids)：以旁分泌的形式达到邻近部位，而不进入血液循环，又称局部激素。 如：PG、5-HT（5-羟色胺）、组胺、白三烯、血管活性肽类（P物质，激肽类，血管紧张素，利尿钠肽等）、NO、腺苷等。 特点：是由组织而非特定内分泌腺、产生，不需由血循环运送的靶器官发挥作用。 组胺和抗组胺药一、组胺 一、组胺 histamine 　来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。 　　外周组胺存在于肥大细胞内。 【药理作用】 受体有4种亚型：H1、H2、H3和H4 1996年Schild等将豚鼠平滑肌上的组胺受体---- H1R； 将大鼠子宫和胃壁细胞上组胺受体---- H2R。 1983年Arrang命名突触前膜组胺受体---- H3R. 2000年，克隆出表达于白细胞与H3R有较高同源性-- H4R 　 一、组胺 H1R效应：兴奋支气管和胃肠道平滑肌；部分扩张血管，增加毛细血管通透性等。 H1R激动剂：2-甲基组胺 H2R效应：刺激胃液分泌，扩张血管，兴奋人心脏（正性肌力）。 H2R激动剂：英普咪定 H3R效应：存在于中枢和外周神经末稍，抑制谷氨酸释放，使自身释放减少。 H3R激动剂：（R）α-甲基组胺 　 1.心血管系统 剂量依赖性和种属差异　　 (1)心肌收缩力↑，-------人 　　豚鼠为H1受体介导表现为负性肌力作用 可能与豚鼠心交感神经末梢上H3R负反馈调节NA释放有关。 1.心血管系统 　（2）血管： H1 R 、H2 R激动→小A、V扩张→回心血量↓；激动 H1R→毛细血管扩张→通透性↑→局部水肿和全身血液浓缩；人的冠脉有H1、H2受体，二者失衡可致冠脉痉挛。 皮内注射大剂量组胺：强而持久降压，甚至休克 注射小剂量组胺“三重反应”: 　毛细血管扩张红斑; 血管通透性增加，红斑上形成丘疹; 轴索反射致小动脉扩张， 丘疹周围形成红晕。 麻风患者“三重反应”常不完全：因为皮肤神经受损 　　　 1.心血管系统 （3）血小板：存在H1、H2R。 　　　H1R激动，激活PLA2，介导AA释放，调节细胞内Ca2+水平，促进血小板聚集。另一方面激动H2R可增加血小板中的cAMP，对抗血小板聚集，最终结果视二者的功能平衡变化而定。 2、腺体 激动胃壁细胞H2R→胃酸分泌↑，也引起较弱的唾液、肠液、支气管腺体分泌↑。 3、平滑肌 对血管以外的平滑肌主要是兴奋作用，有种属、组织差异。 1）支气管 2）胃肠道平滑肌：多种动物收缩，豚鼠回肠最敏感， 人大量可致收缩 3）子宫 大鼠：松弛 豚鼠：收缩 人 ：无影响 健康人：常量无影响 哮喘者：敏感，收缩，少量即引起呼吸　　 　　　　困难 豚鼠：最敏感 临床应用 【临床应用】判断有无真性胃酸缺乏症。 　　目前多用五肽促胃酸激素代替。 　　培他司汀 betahistine，抗眩啶 H1受体激动剂，促进脑 干和迷路血循环，纠正内耳血管痉挛，减轻膜迷路水肿，抗血 小板聚集和抗血栓形成。用于内耳旋晕病，头痛，慢性缺血性 脑血管病。 　 英普咪定 impromidine，甲双咪胍 选择性H2受体激动 剂，胃功能检查。 二、抗组胺药 （一） H1受体阻断药 第一代： 　　苯海拉明diphenhydramine，苯那君 　　异丙嗪 promethazine，非那根 　　曲吡那敏 pyribenzamine，扑敏宁 　　氯苯那敏 chlorpheniramine，扑尔敏 二、抗组胺药 （一） H1受体阻断药 第二代： 西替利嗪 cetirizine，仙特敏 美喹他嗪 mequitazine，甲喹酚嗪 阿司咪唑 astemizole，息斯敏； 阿伐斯汀 acrivastine，新敏乐； 氯雷他定 特点：大多长效；无嗜睡；对喷嚏、清涕和鼻痒效果好，对鼻塞效果较差。 二、抗组胺药【H1受体阻断药药理作用】 1、抗H1效应 竞争性抑制 完全对抗组胺收缩胃肠和支气管平滑肌的作用；大部分对抗其扩血管及增加毛细血管通透性的作用；仅部分对抗组胺所致的降压和心脏作用。 2、中枢作用 第一代有中枢抑制作用：镇静、嗜睡 第二代无中枢抑制作用。 3、苯海拉明等具有抗胆碱作用，止