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连锁分析 生物信息科学与技术学院 连锁分析是怎么发现的? 什么是连锁和连锁分析? 连锁分析有什么作用? 连锁分析的原理是什么? 连锁分析分多少类? 连锁分析适用于什么样的数据? 用什么去度量连锁程度的高低? 1：连锁现象的发现 连锁现象是英国剑桥大学的遗传学教授贝特森(Bateson)和彭乃特（Punnett)(1906年)最初发现的。他们研究香豌豆的两对性状的遗传，发现来自同一亲体的基因较多地联在一起，这就是所谓基因的连锁（linkage），但是他们未能提出正确的解释。 他们的实验如下： 一对是花的颜色,紫花对红花为显性，一对是花粉形状，长形对圆形为显性。 美国学者Morgan摩尔根（1910年）证实了同一染色体上的基因有连锁现象 以果蝇为材料 果蝇杂交实验 红眼和紫眼 长翅和残翅 同时研究了两对伴性性状的连锁遗传，指出两个基因存在于同一条染色体上，因而在形成配子时，这两个基因常常连在一起。揭示了连锁交换规律。 摩尔根1910年提出连锁定律，成为遗传学中的第3个基本规律。发表了“基因论”。 摩尔根等提出： (1)相引是两个基因位于同一条染色体上， 相斥则反之。 (2)同源染色体在减数分裂时发生交换 ( crossing-over ) (3)位置相近的因子相互连锁。(孟德尔遗传的随机分离与相引Science,191134.384) 2 连锁和连锁分析概述 假设两个位点在同一条染色体上，它们的位置比较近，那么这两个位点上的等位基因传递给下一代是不独立的，这种现象在遗传学中我们称为连锁(linkage ). 连锁分析（linkage analysis）：考察两个基因座的位置是否临近，通过对一些基因数据的分析来寻找一些感兴趣的基因位置，也称为基因作图（genetic mapping）. 2.2：连锁分析原理 由于两个连锁的（物理上临近的）基因座上等位基因更易于一起分离，即它们一起作为一个单位由父母传递给后代，这种现象偏离了自由组合的孟德尔第二定律. 因此连锁分析的基本原理是通过分析两个遗传位点在家系中的共分离性来确定控制疾病表型变异的的基因位点 . 连锁分析方法一般是以有关遗传标志为“路标”，以被定位基因与其连锁基因的重组率为“遗传学距离”，进行基因定位。 2.3：连锁分析的作用 连锁分析是用来确定人类基因组上疾病易感基因位置的一种方法。人们认为，已知的标记系统和待推定的疾病基因座之间的连锁证据是此疾病由一种遗传机制造成的最有力的统计证据。 连锁分析仅涉及到基因座的位置，用位置来定位基因，而不考虑此基因的生化功能。这种方法称为“定位克隆”（positional cloning）。 2.4：连锁分析分类 分类标准一：按照是否基于模型,可以分为一种是基于模型的参数分析法，另一种是与模型无关的非参数分析。 参数方法需要假定性状的遗传模式以及有关的参数值，例如，致病等位基因的频率，外显率，野生型等位基因的频率和突变型等位基因的频率,和重组率等等. 非参数方法中常是通过测量家系中两个患病或两个非患病个体或一个患者及一个非患者标记基因的相似程度来判断致病基因与标记基因是否连锁。这种相似或相异程度常用同胞或亲属对间共享IBD或IBS的概率来评价。 分类标准二:按照标记位点的数目,分为单点连锁分析和多点连锁分析. 2.5：连锁分析适用的对象 一个家庭中父亲（母亲）的两个基因座上等位基因由于连锁而共同分离的情况可能与另一个家庭中发生的分离情况不同。由连锁而发生的共分离现象只能在家庭内部才可以观察到. 因此，考察连锁必须有家系数据。 所需要的数据包括：表型测量数据(例如是否患病)和遗传标记分型数据(即遗传标记基因型数据)。 3：连锁分析的遗传学基础 3.2 完全连锁和不完全连锁 完全 连锁：连锁基因之间不发生非姐妹染色单体间的交换，只形成两种亲型配子，没有重组型配子产生 不完全连锁：连锁基因之间发生非姐妹染色单体间的交换，不仅形成两种亲型配子，同时形成两种重组型配子。 pr vg pr+ vg+ pr vg pr+ vg+ pr vg pr+ vg+ pr+ vg+ pr vg 图5-1 两对位于同一条染色体 上的等位基因的简单遗传