病理生理学之细胞信号转导异常与疾病.docVIP

三、细胞信号转导异常与疾病 　　家族性高胆固醇血症（FH）是由于LDL受体缺陷所致。 （一）受体、信号转导障碍与疾病 　　激素抵抗征：靶细胞对激素反应性降低，但激素水平并不降低。 例如NDI就属于ADH抵抗征。 1、雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 雄激素受体（AR）是核受体。AR的减少和失活性突变会导致雄激素 不敏感综合征（AIS）。AIS的表现可能有：男性假两性畸形；特发性 无精症和少精症；延髓脊髓性肌萎缩。 2、胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病 　　胰岛素受体（IR）是酪氨酸蛋白激酶型受体。遗传性的胰岛素抵 抗性糖尿病一般有家族史，除有严重高血糖和高胰岛素血症外，还伴 有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。 （二）受体、信号转导过度激活与疾病 在垂体腺瘤中生长激素过度分泌，是由于Gs的基因点突变，特征是 Gs的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227被精氨酸 或亮氨酸所取代，突变抑制了GTP活性，使Gs处于持续激活状态。 所以在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是Gs过度激活导 致的GHRH（GH释放激素）和生长抑素对GH分泌的调节失衡。 （三）多个环节的信号转导异常与疾病 1、肿瘤：肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生突 变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，晚期则主要是控 制细胞粘附合运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞具有转移性。 （1）促细胞增殖的信号转导过强： 　　①生长因子产生增多。自分泌机制发挥重要作用。 　　②受体的改变： 　　※某些生长因子受体表达异常增多 　　※突变使受体组成型激活：受体处于配体非依赖性的持续激活状 态。 　　③细胞内信号转导蛋白的改变：人类肿瘤中发生频率最高的突变 是小G蛋白Ras。导致Ras自身GTP酶活性下降。 （2）抑制细胞增殖的信号转导过弱 2、高血压心肌肥厚 　　高血压心肌肥厚形成过程中的促心肌肥厚的信号有：牵拉刺激、 激素信号（儿茶酚胺、AngⅡ、内皮素-1）、局部体液因子（TGFβ等）。 　　信号转导通路包括： 　　（1）激活PLC-PKC通路 　　（2）激活MAPK家族的信号通路 　　（3）使细胞内Na+，Ca2+浓度增高。 　　（4）牵拉刺激可激活PI-3K通路和JAK-STAT通路，促进细胞周 期的运行。 2、炎症： LPS受体介导的激活炎细胞的信号转导包括 （1）激活转录因子NF-κB （2）激活磷脂酶信号通路 （3）激活MAPK家族。 第八章 细胞增殖分化异常与疾病 　　从基因水平看，细胞增殖分化异常，实际上是细胞增殖分化基因 的调控异常。 一、细胞增殖的调控异常与疾病 　　细胞增殖包括三个部分：细胞生长、DNA复制和细胞分裂。细胞 增殖通过细胞周期实现。 （一）细胞周期与调控 1、细胞周期的概念、特点和分期 　　细胞周期（cell cycle）分为四个连续阶段：G1期（合成前期） --S期（DNA合成期）--G2期（DNA合成后期）--M期（有丝分裂期）。 　　处于稳态更新的细胞：粘膜、皮肤细胞 　　处于条件更新的细胞（又称G0期细胞）：肝、肾细胞。 　　终端分化细胞：神经细胞，心肌细胞。 　　细胞周期特点：单向性；阶段性；检查点；细胞微环境影响。 2、细胞周期的调控 （1）细胞周期自身调控：由周期素和周期素依赖性激酶（CDK）的结 合和解聚驱动。CDI起抑制作用。 　　周期素：①分三种G1期、S期和G2/M期。分别在相应期高表达。 ②周期素作为调节亚基，需与催化亚基CDK结合，激活相应的CDK和 加强CDK对特定底物的作用，驱动该期前行。③恒定表达，有丝分裂 时消失是因为降解大于合成。在间期积累是由于合成大于降解。CDK 的活性随周期素的波动而波动，但CDK的分子浓度在各期是稳定的。 　　增殖细胞核抗原（PCNA）：细胞周期相关蛋白，不与CDK结合， 作为DNA聚合酶的附属蛋白，促进DNA聚合酶延伸DNA，在S期浓度 最高，故可作为S期标志物之一。 　　细胞周期素依赖性激酶（CDK）：①一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。 ②CDK激活依赖于cyclin，cyclin达到一定阈值，与CDK结合成 cyclin/CDK复合体，激活CDK；③CDK的活化部位被磷酸后，CDK才 有活性；④CDK活性还受其上游的CDK活化激酶影响；⑤灭活可通过 泛素介导，CDI也可抑制CDK活性；⑥分子浓度在正常细胞周期各阶 段稳定。 　　细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CDI）：主要包括Ink4和Kip。 Kip以化学剂量方式，抑制与DNA复制相关的mRNA的转录和抑制H1 组蛋白的磷酸化来抑制细胞周期；Ink通过抑制CDK4的激酶活性， 间接抑制mRNA的合成。 　　泛素依赖的蛋白溶解系统：包括两条不同的蛋白水解途径 —CDC34途径（水解CDI促进细胞从