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端粒酶抑制剂在肿瘤治疗中的最新研究进展 摘要：端粒酶是一种特殊的逆转录酶，能以自身的 RNA为模板，反转录成端粒的重复单元TT AGGG加到人染色体末端，阻止端粒随细胞分裂而缩短，使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞，导致人类肿瘤的发生。以端粒酶为靶点，可以有多种治疗途径，本文主要介绍了端粒酶抑制剂的研究现状及新进展，重点对新型G‐四联体稳定剂类端粒酶抑制剂、逆转录酶抑制剂及其他新型端粒酶抑制剂的研究进展进行介绍。 关键词：端粒酶抑制，G‐四联体，逆转录酶抑制剂，肿瘤，研究进展 The newest research progress of the telomerase inhibitors in cancer therapy Keywords: telomerase inhibitors，G-quadrplex DNA，Reverse transcriptase inhibitors，Tumor，research progress 引言：端粒酶作为一种负责延长端粒的核蛋白逆转录酶，对于细胞染色体的稳定性和细胞活性的维持有重要作用，端粒酶的活性在正常组织中被抑制，而在恶性肿瘤细胞中其阳性率可达 84% ～95%，人体绝大部分恶性肿瘤的发生发展过程与端粒酶活性有非常紧密的联系，针对这一现象，并结合端粒酶本身的特点，人们开发出端粒酶抑制剂，应用不同端粒酶抑制剂针对端粒酶的不同组分及作用途径进行破坏或阻断，从而抑制端粒酶活性最终限制肿瘤的生长及发展，这是近年来国内外学者积极探索的一个方向。 1端粒与端粒酶概述 端粒是位于真核细胞染色体末端的一种特殊结构，由DNA片段和蛋白组成，其主要功能是维护染色体的完整性，端粒长度随着有丝分裂逐渐缩短，当缩短至不能维护染色体稳定时，则导致细胞凋亡。人端粒是染色体末端的一段富含GC的重复序列，其生物学功能主要有：①保护染色体末端完整性；②参与染色体的定位和复制，保证细胞的正常分化与繁殖；③与细胞凋亡和永生化关系密切[1] ，在细胞分裂过程中，染色体末端逐渐缩短(图 1、2)，当端粒缩短至l隔界值(4kb)以下时细胞趋向凋亡。 图1端粒缩短示意图 图2 端粒与端粒酶示意图 端粒酶是一种能延长端粒末端的核糖核酸蛋白酶，由端粒RNA和蛋白质组成,通过识别并结合于端粒末端，以自身的模板逆转录合成端粒。自身携带模板是端粒酶的特征之一，其主要功能有：通过自身的RNA模板；催化亚单位和辅助蛋白将端粒DNA添加到染色体的末端；维持和平衡端粒序列长度；修复断裂的染色体末端。人端粒酶 (telomerase) 是一种由人端粒酶逆转录酶 (telomerase reverse trantranseriptase，hTERT) 人端粒酶RNA组分 (hTR) 以及人端粒酶相关蛋白(hTEPI等)组成的具有特殊逆转录活性的核糖蛋白复合物。hTERT是端粒酶的催化亚基，是控制细胞端粒酶活性的限制性成分。通过逆转录hTR模板序列，合成端粒DNA序列并添加到染色体末端，催化末端的端粒DNA复制和延长端粒酶的生物活性机制已被认为是细胞获得永生的必要途径，是恶性转化的基础，与细胞的衰、肿瘤发生密切相关[2-3]。 近年来随着肿瘤分子生物学的不断发展，越来越多的研究表明绝大部分恶性肿瘤细胞的端粒酶长度较正常细胞缩短。自1994年，kim应用TRAP(Telomeric Repeat Amplification Protocol)法来检测人体组织中的端粒酶活性，结果发现90%的恶性肿瘤组织中都存在端粒酶活性。端粒酶活性与恶性肿瘤之间的高度相关性使端粒酶成为近年来肿瘤治疗研究的新热点，对端粒酶活性的抑制是治疗恶性肿瘤的可能新途径之一[4]。 2 端粒酶抑制剂在肿瘤中的应用 2.1端粒酶抑制剂G‐四联体稳定因子的研究进展 端粒是端粒酶作用的靶位，端粒酶要结合到端粒上才能起作用，端粒部位富含G，体外它能在K +存在下自发折叠形成(分子间或分子内) G‐四联体[5-6]。研究表明G- 四联体在体外能抑制端粒酶的活性，因而能稳定G‐四联体的小分子药物就能干扰端粒酶参与的端粒复制，体内 G‐四联体存在的直接证据还有待证实，但是已经发现结合蛋白质的 G‐四联体结构，如双链 DNA 能转化成 G‐四联体，螺旋酶解聚 G‐四联体快于双链DNA等，这样 G‐四联体就成了新的抗肿瘤药物靶位，几个研究组就在从事 G‐四联体及其配体的药物设计和开发工作，并已取得几个先导化合物。几种基于G‐四联体的端粒酶抑制剂：①胺基取代的蒽醌化合物； ②阳离子卟啉类化合物：卟啉类化合物由于能富集在肿瘤细胞，早就在进行光动力癌症治疗研究，由于其芳香性平面促使研究者把该类化合物应用于G4-DN结合。肖云娜等[7]为了提高G4-DNA的稳定性，打破传统的一个G4-DNA分子