第5章镇静催眠药和抗癫痫药题库.pptVIP

一、写出下列药物的化学结构 1.地西泮 2.奥沙西泮 3.艾司唑仑 4.佐匹克隆 5.唑吡坦 6.苯巴比妥 7.苯妥英钠 8.卡马西平 二、问答题 1.简述苯二氮卓类药物的构效关系。 2.为什么巴比妥酸和5-单取代巴比妥酸没有镇静的活性？ 3.简述为什么苯巴比妥钠要做成粉针剂？ 三、合成题 以苯乙酸乙酯为原料合成苯巴比妥（以反应式表示）。 作业： 抗癫痫药物分类 一、巴比妥类及其同型物 二、二苯并氮杂卓类 三、GABA类似物 四、脂肪羧酸类 五、其他结构类药物 一、巴比妥类及同型药物 第一代催眠药，由于长期用药可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫痫。 巴比妥类及同型药物 临床常用巴比妥药物的结构及作用时间 作用机制 作用于GABA系统。对GABA的释放、代谢或重摄取不产生影响，而是与GABA受体-Cl-通道大分子表面的特殊位点作用，形成复合物，影响Cl-通道的传导，延长氯离子通道开放时间，延长GABA的作用。 巴比妥类及同型药物 1. 镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。 与活性有关的理化性质主要是药物的酸性解离常数pKa和脂水分配系数。 构效关系 为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值。P=Co/Cw 5位取代基C原子总数在7-8之间，作用最强。 解离常数(pKa)是水溶液中具有一定离解度的溶质的的极性参数。 pH=pK+lg（电子受体/电子供体）pKa 7.1---8.1 巴比妥类及同型药物 构效关系 2. 作用时间的长短与体内的代谢过程有关。 巴比妥类及同型药物 构效关系 当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇，然后与葡萄糖醛酸轭合(glucuronide conjugate) 排出体外。 巴比妥类及同型药物 构效关系 巴比妥类及同型药物 2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物，如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。 构效关系 巴比妥类及同型药物 N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N－脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催眠药。 构效关系 苯巴比妥（精Ⅱ） Phenobarbital 最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作的重要药物。 曾用名：鲁米那 作用机理： 体外生理实验表明苯巴比妥有使神经细胞的氯离子通道开放，细胞过极化，拟似γ -氨基丁酸(GABA)的作用。 治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用、加强γ -氨基丁酸的抑制作用，抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，抑制癫痫病灶的高频放电及其向周围扩散。 化学性质 2、分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。 1、分子具有弱酸性，能溶于氢氧化钠溶液成钠盐。但酸性弱于碳酸，容易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，因此不宜与酸性药物配伍使用。 药代动力学性质 口服消化道吸收完全但较缓慢，0.5~1小时起效，一般2~18小时达到峰值，吸收后分布于体内各组织，血浆蛋白结合率为40%，脑组织为浓度最高，能透过胎盘屏障。成人半衰期为50~144小时，小儿约为40~70小时，约48%~65%的苯巴比妥在肝脏代谢，转化为羟基苯巴比妥，会加速代谢，大部分与葡萄糖醛酸结合，由肾脏排出，有27%~50的原型，可透过胎盘和分泌入乳汁。 适应症 治疗癫痫，对全身性及部分性发作均有效，一般在苯妥英钠、酰胺咪嗪、丙戊酸钠无效时选用。也可用于其他疾病引起的惊厥及麻醉前给药。 不良反应 1.用于抗癫痫时最常见的不良反应为镇静，但随着疗程的持续，其镇静作用逐渐变得不明显。 2.长时间使用可发生药物依赖，停药后易发生停药综合征。 3.大剂量时可产生眼球震颤、共济失调和严重的呼吸抑制. 苯巴比妥的合成 巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 结构类型 X 结构类型 X 巴比妥类 噁唑烷酮类 乙内酰脲类 丁二酰亚胺类 巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英 三甲双酮