肝内胆管结石易感基因的研究进展.doc

肝内胆管结石易感基因的研究进展 　　作者：蒋禹综述,雷正明审校　　作者单位：四川 泸州，泸州医学院附属医院肝胆外科 　　【摘要】 肝内胆管结石是东亚地区的常见病、多发病。其成石机制尚未完全阐明，致石胆汁的形成是肝内胆管结石形成的先决条件之一。本文就影响胆汁酸、磷脂以及胆红素代谢的相关基因的研究进展以及与肝胆管结石的关系作一综述。 　　【关键词】 肝内胆管结石; 易感基因 　　肝内胆管结石即原发性肝胆管结石，流行于中国内地、香港、韩国和日本等东亚地区。西方少见，但随着亚裔移民的增多，这种病在西方也时有发现[1]。该病的临床病程特点为反复发作的胆管炎、肝脓肿、急性梗阻性化脓性胆管炎、肝功能异常、胆汁性肝硬化，且与胆管细胞癌密切相关。有报道肝内胆管结石合并肝内胆管癌发病率约为73%，且难以在早期诊断[2]。虽然随着肝胆疾病诊疗技术的发展，部分患者获得了较长的无石期，但治疗效果仍不理想，残石率、复发率仍很高。 　　我国肝胆管结石以胆色素结石为主，但肝内原发性胆固醇结石的发病率呈上升趋势，其确切的成石机制仍未阐明。20世纪60年代以来国内外学者先后提出了Β-葡萄糖醛酸苷酶(Β-G)学说、胆红素钙沉淀-溶解平衡学说。但进一步的研究却出现了很多不支持的证据，比如很多肝内胆管结石患者胆汁中并未发生细菌感染，而且肝内胆红素钙结石的化学组成与肝外胆管的棕色胆色素结石并不相同，前者含有更多的胆固醇、较少的胆红素和胆汁酸[1]。目前国内外研究普遍认为肝内胆管结石形成与多种因素有关：如细菌和寄生虫感染、胆管狭窄梗阻与胆汁淤积、胆管炎、肝脏生化/代谢缺陷与胆汁成分改变、遗传与环境因素等[3]。当前的病因学研究热点集中在肝脏生化/代谢缺陷与胆汁成分改变形成致石胆汁以及基因研究方面。 　　致石胆汁(Lithogenic bile)的形成是肝内胆管结石形成的先决条件之一，其机制复杂，目前认为胆汁中胆固醇含量增加，胆汁酸，磷脂含量减少，游离胆红素和单结合胆红素含量增加是影响致石胆汁形成的重要因素之一[4]。受基因调控的肝脏生化/代谢出现缺陷就可能导致致石胆汁形成。目前关于胆囊胆固醇结石易感基因的研究较多而基于肝内胆管结石的研究较少，本文将就可影响胆固醇代谢、胆汁酸代谢、磷脂代谢以及胆红素代谢进而形成致石胆汁的肝内胆管结石易感基因的研究进展作一综述。 　　1影响胆固醇及胆汁酸代谢的基因 　　正常人每日约合成1~15g胆固醇，其中约2/5(05~06g)在肝内转化为胆汁酸。排入肠道的胆汁约95%以上被肠道重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，游离胆汁酸被重新合成结合胆汁酸，与新合成的胆汁酸随胆汁排入小肠，即肠肝循环(enterohepatic cycle)。人体每天约进行6~12次肠肝循环，重吸收的的胆汁酸总量可达12~32g。这一过程和肝脏以及肠道上分布的一系列转运体密切相关。 　　11人类载脂蛋白A1基因(Apo-A1)位于人类第11号常染色体(11q23-q24)，编码载脂蛋白A1，其转录产物是高密度脂蛋白(HDL)中载脂蛋白的主要成分，也是与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)颗粒相关的重要蛋白。其主要功能是激活卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)，识别HDL受体。载脂蛋白A1是卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCTA)的一种激活剂。LCAT可催化卵磷脂2位脂肪酶转移到游离胆固醇使之成为胆固醇酯，即胆固醇酯化。酯化的胆固醇在胆固醇转运蛋白(CETP)作用下转移至VLDL使之转变成LDL或转移至HDL内核。最后大部份胆固醇酯经间接途径、非选择摄取和选择性摄取三种途径回流入肝。肝脏摄取的胆固醇酯则进一步合成胆汁酸排出体外或转运至肾上腺、卵巢、睾丸合成相应激素[5]。总之，载脂蛋白A1(Apo-A1)是胆固醇逆转运过程的关键因素，它使胆固醇从肝外细胞中流出，经过一系列的代谢转化之后进入肝脏被降解清除或者合成激素。若ApoA1基因发生改变致其转录的Apo-A1结构或氨基酸组成发生变化，则可导致激活LCTA能力下降，减缓酯化反应，使胆固醇清除能力降低，已知其与冠心病呈负相关。进一步的研究发现Apo-A1是胆汁中胆固醇成核抑制因素之一，Ohta T等的研究发现肝胆管胆固醇结石病人的病变肝组织和胆管中其含量减少，同时胆汁中胆固醇浓度升高，胆汁酸浓度下降[6]。而胆汁中胆固醇浓度增加，胆汁酸浓度降低正是致石胆汁形成的要素之一。以上实验提示提示Apo-A1与致石胆汁形成有密切关系，Apo-A1基因是肝胆管结石病重要候选易感基因。在体外孵育的肝细胞中发现Apo-A基因启动子序列-826 至-814可与胆汁酸受体(FXR)结合而被抑制，也可与肝细胞核因子4Α(HNF4Α)竞争性结合而激活