【2017年整理】青霉烯及其代表药物的研究进展.docVIP

综述 青霉烯及其代表药物的研究进展 班级：08药学（1）班 学号 姓名：何维伟 摘要: ?? 青霉烯是一类非典型的????内酰胺类抗生素。与其它的????内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类相比, 其结构明显不同。因其具有广谱的抗菌活性, 对????内酰胺酶的高度稳定性, 对青霉素结合蛋白的高亲和力等主要特点,而受到广泛关注。其代表药物法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素, 对需氧及厌氧性革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性, 是一类新的抗感染药物。对青霉烯类抗生素的结构特点、作用机制、体内外研究等进行综述。 关键词: ?? 青霉烯; 法罗培南; ????内酰胺酶; 青霉素结合蛋白，亚胺培南、美洛培南、帕尼培南碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。 抗菌活性 　　亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。 对β-内酰胺酶的稳定性 　　碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。 与青霉素结合蛋白PBPs的作用 　　PBP是细菌细胞膜上特殊的蛋白分子，也是β-内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。亚胺培南与PBP结合，尤其是PBP2的亲和力强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀，溶解，其作用很少受接种菌量、PH值（5.5-8.5）的影响。美洛培南迅速渗透到靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南与铜绿假单胞菌的PBP的亲和性依次为PBP2，PBP1A，PBP3，PBP1B，PBP4。 作用机制 　　, 是????内酰胺类抗生素保持抗菌活性必不可少的结构。不同的侧链和杂环结构反映了不同????内酰胺类抗生素之间不同的分子立体结构和理化性质。这些性质联合影响着药物分子穿过细胞膜的能力( 使之能够和靶蛋白结合, 增 加其抗菌活性) 、与血清蛋白结合的能力( 影响药动学) 、与????内酰胺酶结合的能力( 影响对细菌耐药机制的敏感性和药物在机体内的稳定性) 、以及进入机体不同组织的能力。与其它????内酰胺类抗生素相似, 青霉烯类能穿过细菌细胞膜, 并与青霉素结合蛋白( PBP) 结合, 阻止细菌细胞壁的合成。与许多????内酰胺类相比, 青霉烯与PBP 的亲和力更高[ 5] 。尤其是对PBP2b 的亲和性最为显著, 这也部分解释了青霉烯类对青霉素敏感性降 新药介绍： 1 对肾脱氢肽酶-Ⅰ不稳定的碳青霉烯类抗生素 亚胺培南(imipenem) 是硫霉素的N2亚胺甲基衍生物 , 具有β2内酰胺类抗生素的药理作用, 且能有效地穿透细胞, 并对多种的β2内酰胺酶稳定, 具有超广谱的抗菌活性[1] 亚胺培南（imipenem）：本品是美国默克公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素，1979年研制开发，1985年首次在德国上市，该药具有对β-内酰胺酶稳定、抗菌谱广等特点。 亚胶培南对肾脱氢肽酶-Ⅰ（DHP-Ⅰ）不稳定，降解后可产生肾毒性，故临床上使用的是其与西司他汀钠1:1的复合制剂，商品名：泰能（ Tienam）。中国从1992年开始进口至今，亚胺培南几乎能耐受所有主要类型的β- 内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，且在体内分布广，通过阻碍细胞壁的合成而起杀菌作用。西司他汀为肾脱氧肽酶-Ⅰ抑制剂，可抑制该酶的活性，使亚胺培南免遭降解，减少亚胺培南的肾毒性。【3】 本