高纯度Omega3提高生物利用度中文原文.docxVIP

不同浓度Omega-3脂酸乙酯制剂的药效学和药物动力学特征摘要Omega-3脂肪酸作为膳食补充剂的使用已经具有很长历史，并且最近开始被使用为治疗性处方药。对于开发方便有效的治疗配方，至关重要的一点是获取该药物的有效血液高浓度。本研究的目的是探讨人体对浓度不同的Omega-3脂酸乙酯的摄取和治疗效果。本次临床试验征集受试者101名。受试者分别被给予每天5.1克，连续14天，浓度分别为62.5％、80％和85％的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。实验的观察重点是检测14天后血清磷脂和空腹血脂浓度。尽管给予了同样总量的Omega-3脂肪酸，接受更高浓度剂型的受试者获得了更高血清磷脂中的EPA和DHA浓度，以及更低的血清甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇浓度。接受这三种剂型后，所有受试者的血清中总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平都显著降低。总之，在短期实验中，Omega-3脂肪酸在制剂中的浓度对于其吸收和作用有不同的影响。与低浓度相比，非常高的Omega-3脂肪酸乙酯浓度（≥80%）显示了更好的吸收率并且更能特异的降低血清甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇水平。1、前言Omega-3脂肪酸对健康的促进作用已经得到世界的公认。很多国家性和国际性的健康权威机构也为其建立了不同的摄入方案，这些包括美国食品药物管理局[1]、美国心脏病协会[2]、欧洲心脏病协会、英国科学营养咨询委员会以及国际脂肪酸和脂质研究协会[3]。同时Omega-3脂肪酸在心血管疾病危险因素控制中的治疗性使用也在不断增加。但是，为获得可靠的临床疗效则通常需要使用比膳食补充方式更高的剂量[3,4]。随着给药剂量的增高，达到临床疗效的Omega-3脂肪酸胶囊的给予数量成为一个需要考虑的关键因素。每日给予胶囊过多可能使病人难以顺从。因此一个合服逻辑的步骤就是构建方便剂型以提高Omega-3在胶囊中的浓度。我们成功构建了这样一个可以用于临床治疗的Omega-3脂肪酸剂型。这个产品含有超过90%的乙酯形式的Omega-3，主要是乙酯形式的EPA和DHA（≥84%）。这种Omega-3含量为90％的乙酯产品已被广泛地应用于研究并显示其能用于心血管适应症，如治疗高甘油三酯血症[5-9]和对心血管疾病的二级预防[10,11]。例如，有大型GISSI-Prevenzione研究（N = 11324）证实其能显著改善心肌梗死后患者生存率[10,11]。本产品目前已经在大多数欧洲国家和美国获得批准用于高甘油三脂血症和/或用于心血管疾病的二级预防。尽管Omega-3脂肪酸的作用机制尚不完全明确，但目前认为有两个主要因素导致甘油三酯（TGS）在血液中的减少。首先，Omega-3脂肪酸可以抑制乙酰辅酶A：1,2 - 二酰基甘油酰基转移酶以降低甘油三酯在肝脏中的合成[12]。由于Omega-3脂肪酸，如EPA和DHA，对甘油三酯合成酶有高亲和力但同时也是这些酶较差的基质，从而使肝脏的酯化功能及其他脂肪酸的释放受到抑制 [13, 14] 。其次，Omega-3脂肪酸似乎可通过对PPAR子类的高亲和性来增加过氧化物酶在肝脏的β-氧化功能，从而上调脂肪酸在肝脏的代谢[14-16]。经过努力我们开发了这一Omega-3脂肪酸派生的处方药，我们调查了高浓度的Omega-3乙酯制剂的相对摄取和疗效。我们发起了这项临床试验，以评估三种浓度的Omega-3脂肪酸（EPA和DHA乙酯：62.5％、80％和85％）的相对摄取和对血脂的影响。由于鱼油中Omega-3脂肪酸的浓度低，通常为20 -35％，因而没有纳入本次试验。这样低的浓度使鱼油产品在用于治疗方面不切实际。2、材料与方法本试验经挪威的第二区域伦理委员会批准。以双盲的方式，101名男性受试者被随机分配到浓度分别为62.5％、80％或85％的乙酰酯（Omega-3脂酸乙酯分别为总量的71％、88.5％93.5％），每日5.1克EPA和DHA的治疗组。EPA和DHA的比例约为1.0比0.8。对于具有相对低血清甘油三酸酯水平的人群，我们选择了相对高的剂量，以确保该操作是在治疗剂量水平上。试验选择液体制剂，以方便不同浓度的给药。所有受试者年龄均在18至60岁之间，给予书面知情同意书后参与这项研究。所有数据的记录通过情况记录表收集。临床试验监测用来检查和收集完成的情况记录表，并根据欧盟对良好临床实践的指导方针执行了源数据验证。本试验设计提供了等量Omega-3脂肪酸给每个受试组。试验用药以深色并带有编码的玻璃瓶给予受试者，以确保受试者对治疗分组不知情。最低浓度为62.5％的瓶内含有9.20毫升制剂，80％的瓶内含7.75毫升制剂，而浓度最高的EPA / DHA制剂包含在容量最低为7.25毫升的瓶内。为防止氧化，瓶子在氮气冲灌下密封。试验药物是在早晨空腹状态下进食清