第六章外源化学物的毒作用机制讲解.ppt

点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 细胞外部维持功能的损害 除了干扰细胞内部维持功能外，毒物也能损害其他细胞、组织或整个机体提供支持的细胞。 如肝细胞产生并释放多种蛋白质和营养素进入血液循环，从循环中清楚胆固醇和胆红素，将它们分别转化为胆汁酸和胆红素葡萄糖醛酸酯，这些过程的中断可能对机体和肝脏或同时对两者均有害。 * P * 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 蛋白质的氧化损伤 2. 芳香族与杂环氨基酸残基的损伤 如色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸与组氨酸。 经活性氧作用： ①Trp的氧化产物为2-、4-、5-、6-或7-羟基色氨酸，甲酰基犬尿氨酸，3-羟基犬尿氨酸或硝基色氨酸。 ②Tyr转变为3-、4-二羟基苯丙氨酸，二酪氨酸交联产物或3-硝基酪氨酸。 ③Phe转变为2-、3-或4-羧基苯丙氨酸，2-、3-二羟基苯丙氨酸。 ④His转变为2-氧组氨酸。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 蛋白质的氧化损伤 3. 脂肪族氨基酸残基的损伤 如，Asp、Glu、Pro、Lys、Arg、Leu、Val与Thr。 可能的损伤机制：在α-C原子上除去一个氢原子，形成C中心自由基；其上再加O2，生成过氧基衍生物；后者分解成NH3和α-酮酸，或是NH3、CO2与醛类或羧酸，从而破坏相应氨基酸的结构。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 蛋白质的氧化损伤 4. 肽的折断 - NH – CH – CONH – CH – CONH – CH - C R3 R1 R2 - NH – CH – CONH – C? – CONH – CH - C R3 R1 R2 ?OH H2O O2 过氧化物 肽的折断 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 蛋白质的氧化损伤 5. 蛋白质-蛋白质的交联 蛋白质之间的交联将形成分子量更大的“分子”，进而限制蛋白质的运动性及其功能。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 DNA的氧化损害 1 碱基的损伤 C C NH N CH HC N N NH2 C 腺嘌呤 C C NH N CH H2N-C HN N O C 鸟嘌呤 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 DNA的氧化损害 C C HC N N H C 嘧啶 C C NH N C-OH H2N-C HN N O C 8-羟基鸟嘌呤 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 DNA的氧化损害 2. 对脱氧核糖的损伤 脱氧核糖中的每一个C原子和-OH上的氢都能与? OH反应；在C位置上抽氢、加氧，而破坏戊糖的结构。 3. 对DNA链的损伤 H C C H HOH2C C C O H OH H OH H 脱氧核糖 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 DNA的氧化损害 DNA链断裂的后果： ①可能会造成部分碱基的缺失； ②修复的DNA可能存在碱基的错误掺入和错误编码； ③也可能引起原癌基因的活化或抑癌基因的失活等，从而导致细胞的突变或癌变。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 DNA的氧化损害 4. 对多糖的氧化损伤 ROS中活性很强的自由基如?OH可无选择地攻击糖类，抽提氢，使其变为碳中心自由基，后者与O2结合成为过氧化物，然后裂解。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 三、与生物大分子的结合 概念：共价结合是指化学毒物或其活性代谢产物与机体内一些重要的生物大分子如核酸、蛋白质等发生共价结合，从而改变这些生物大分子结构或功能的过程。 方式：一般为亲电子剂与大分子的亲核基团作用，同过共价键形成稳定的复合物 ——加合物，使外源化学物或其代谢产物进入大分子内而成为其中的组成成分，一般用生化或化学手段处理不能使其解离。 特点：永久性、不可逆地改变内源性物质的结构。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 与蛋白质的共价结合 蛋白质分子中可与外源化学物共价结合的功能基团： ①氨基和羧基；②Ser和Thr的羟基；③Cys的巯基；④Arg的胍基；⑤His的咪唑基；⑥Tyr的酚羟基；⑦Trp的吲哚基。 1. 与白蛋白的共价结合 白蛋白是血液和组织间质中的主要蛋白质，也是血液中重要的运输载体。 血清白蛋白由肝细胞合成，而肝脏正是外源化学物活化代谢的主要场所，因而白蛋白更易受到由肝细胞活化形成的亲电子剂的攻击。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 与蛋白质的共价结合 2. 与血红蛋白的共价结合 外源化学物进入血液后，先与红细胞膜结合，继而进入细胞与血红蛋白共价结合。 血红蛋白中参与结合的基团主要有氨基、巯基和芳香胺基团。 应用：血红