手性与手性药物45156幻灯片.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 手性药物的毒理学 对映体之一有毒性 对映体生物转化增加毒性 沙立度胺事件 对映体之一有毒性 抗风湿药青霉胺（Penicillamine）D-型无生物毒性，而L-型毒性强且具潜在的致癌作用。 D-Penicillamine 化合物 缓冲液 肾 肝 L-青霉胺 12 55 27 D-青霉胺 1.5 7 2.3 青霉胺的致突变选择性 对映体生物转化增加毒性 局麻药丙胺卡因（Prilocaine）两种对映体的局麻作用相近，其S-(+)-型水解缓慢，但R-(-)-对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。 沙立度胺（Thalidomide）事件 在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药学史上的沉痛教训。 R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。 S-(-)-沙立度胺还有免疫抑制活性。 无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸胎。 沙立度胺（Thalidomide）事件 原因出自代谢产物。 S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。 沙立度胺（Thalidomide）事件 沙立度胺手性中心具有中等强度的酸性，室温下在DMF水溶液中立体异构化非常慢。当pH 7.4时异构化速度加快，进一步将温度升高到37oC时，外消旋化的t1/2=2.5h。在血清白蛋白溶液中，于37oC 、pH 9.0条件下其外消旋化的t1/2减少到3.6min，因此在血液中存在的R-和S-沙立度胺应该是等量的。 手性药物的药物化学、药物动力学、药理学、毒理学、药剂学、药物分析及制药化学已成为近代药学研究的一个重要方向。 手性药物研究中实际考虑因素 劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体。 对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体。 在手性药物研发领域，制药工业目前的总趋势是，将外消旋体转换成单一对映体，不仅提高质量，还延长药物寿命。 外消旋体和其两种单一对映体是不同的3种实体，要分别研究。去除分子中不必要的手性中心，可有效减少相应的工作量。 本章要求 掌握手性药物的一般概念 理解手性药物在药物动力学、药效学、毒理学等方面存在哪些差异，及因何表现出这些差异 能够运用手性药物的相关理论解释实际问题 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 手性中心在体内的翻转 光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称作手性翻转（chiral inversion）。 手性翻转可使药物活性发生较大变化。 代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，通常与差向立体异构有关。一是存在能可逆结合的基团，引起结合中间体的差向立体异构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结果，如氧化与还原，引起差向立体异构化。 2-芳基丙酸类非甾体抗炎药 S和R型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很大，S型活性强于R型10～800倍。但在体内的活性差异却很小。例如S-布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于R型160倍，但在体内只相差1.4倍。 在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的R构型转变成S构型。这就是为什么大多数2-芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因。 但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量。特别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已有S-(+)-Ibuprofen上市。 R-布洛芬的手性翻转 R-(-)-异构体与辅酶A反应，经辅酶A合成酶催化生成酰化辅酶A硫酯，再经辅酶A消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶A水解酶水解，生成R-(-)-和S-(+)-型各半的代谢产物。 S-(+)-异构体不能生成酰化辅酶A硫酯，因此手性翻转只限于由R型转变成S型的单向代谢转化。 非活性的R-(-)-布洛芬作为活性的S-(+)-布洛芬的前药发挥作用。 相反代谢途径的转化 由醇脱氢酶催化的醇-酮转化： 其他氧化还原转化： 对映体－对映体相互作用 手性药物的一对对映体若被同一个酶代谢转化，则分别用两个异构体与用消旋体发生的代谢状况是不同的，导致药理作用差别。 两个异构体竞争酶的活性中心，结合程度的不同造成速率不同，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作用。 两