疫苗佐剂的现状和未来材料.docVIP

疫苗佐剂的现状和未来发展趋势 当今使用的单纯重组和人工合成抗原制成的疫苗存在一些不足，这些抗原的免疫原性远不及传统活疫苗或灭活疫苗。因此，这类疫苗的使用就需要功能强大的疫苗佐剂的辅助。毫无疑问，目前在世界范围内大部分国家铝佐剂依然是唯一可用于人的疫苗佐剂。虽然铝佐剂能诱导产生体液免疫反应，但是对细胞免疫的刺激几乎不起任何作用，而细胞免疫对许多病原体的免疫保护至关重要。另外，铝佐剂引起剧烈的局部和全身性副作用，能引起肉芽肿、嗜伊红血球过多和肌筋膜炎，但是这些剧烈副作用很少发生。也有人担心铝佐剂能引起诸如老年痴呆症之类的神经退化性疾病。因此，当前急需安全、高效，适合人类使用的疫苗佐剂，特别是能激发细胞免疫的安全无毒佐剂。鉴于当前的新型疫苗技术，需要适合黏膜递呈类疫苗、DNA疫苗、癌症和自身免疫类疫苗的佐剂。这些领域中，每一种疫苗的发展都与之相应的佐剂技术密切相关。本文回顾了疫苗佐剂的当前现状，探求未来的发展方向，最后提出人类疫苗佐剂发展和审批的障碍和阻力。 关键词：佐剂，免疫反应，黏膜免疫，疫苗 佐剂起源 免疫接种的目的是诱发机体产生对接种抗原强大的免疫反应，以保护机体免受相应病原体的侵袭。为了达到此目的，和减毒疫苗相比，灭活疫苗需要佐剂的协助。佐剂是一类能增强针对一同接种的抗原特异性免疫反应的物质。“佐剂”一词来源于拉丁语“adjuvare”，是协助和增强之意。佐剂概念最早起源于二十世纪二十年代，Ramon等人发现接种白喉类毒素疫苗部位形成脓肿的马产生更高的特异性抗体。随后他们发现，脓肿的形成能增强机体对类毒素的免疫反应，脓肿则是接种时引入与白喉类毒素不相关的物质引起。1926年Glenny等人通过吸附于铝佐剂的白喉类毒素证明了铝佐剂的佐剂活性。至今，铝盐类复合物（主要是磷酸铝和氢氧化铝胶）依然是人用疫苗的只主要佐剂。1936年，Freund开发出含有分枝杆菌的水和矿物油乳剂，从而研制出目前所知佐剂中效力最最强的佐剂——弗氏完全佐剂。尽管复试弗氏完全佐剂作为佐剂的黄金标准，但是此种佐剂能引起剧烈的局部反应，不能作为人用疫苗佐剂。不含分分枝杆菌的水包油乳佐剂成为弗氏不完全佐剂毒性较轻，已经用于人用疫苗。20世纪50年代Johnson等人发现革兰氏阴性菌的脂多糖具有免疫增强剂的功能，去除毒性的脂多糖或者相关复合物（如脂质A）已经用于人用疫苗佐剂的研究。1974年，Lederer等人发现弗氏完全佐剂佐剂中的分枝杆菌胞壁酰二肽具有佐剂活性。细菌成分虽然一般具有毒性作用，但通常也是很强的免疫激活剂。例如，细菌DNA中具有免疫激活作用的CpG序列是最强的细胞免疫激活剂之一。具有免疫激活作用的CpG是细菌DNA中一类去甲基化的胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸，而不存在于哺乳动物的DNA中。总之，数百种天然或人工合成复合物都已经发现具有佐剂的作用。很多佐剂的免疫增强作用远远强于铝佐剂，但由于其毒性是其很难成为人用疫苗佐剂。 佐剂的作用 使用佐剂有不同目的：（1）增强超纯或重组抗原的免疫原性；(2)减少抗原的使用量或免疫接种的次数；（3）提高疫苗对新生儿，老年人或免疫缺陷者的效果；（4）提高抗原递呈系统通过黏膜对抗原的摄取。 佐剂的选择 选择合适的佐剂是应该考虑到抗原种类，欲免疫动物的种类，免疫接种的途径以及可能引起的副作用。理想的佐剂应该有较长的保质期，机体能够进行生物降解，价格便宜。同时不会引起自身免疫反应，并且能够激发预期的免疫反应（如根据免疫保护的需求诱发体液或者细胞免疫反应）。不同的免疫途径会使佐剂产生明显不同的效果（例如黏膜和注射途径）。因此，新型载体，抗原递呈系统和佐剂复合物应该考虑到计划免疫途径的特性。 佐剂的安全性 佐剂与抗原混合使用的优势必须与其存在的副作用达到平衡。佐剂引起的副作用何意分为局部性和全身性的。重要的局部反应主要有疼痛，局部炎症，肿胀，注射部位坏死，发热，佐剂性关节炎，葡萄膜炎嗜伊红细胞增多，变态反应，过敏性反应，器官特异性毒性以及免疫毒性（例如细胞因子的释放，免疫抑制或自身免疫病）。可惜的是，很强的佐剂活性通常都与强的毒性相伴随。例如，弗氏完全佐剂具有很强的免疫增强作用，但由于其毒性使其不能作为人用疫苗佐剂。因此，佐剂研制中最大的难题之一就是获得很强免疫作用的同时减少副作用。尽管铝佐剂已经发现80多年了，但依然是当今人用疫苗的主要佐剂，通过这些我们可以看出克服佐剂研制中难题的艰难程度。 佐剂规程要求 对人用疫苗佐剂的要求要远远高于兽用疫苗佐剂。不仅需要对佐剂本身进行预期临床试验，而且在一期临床试验开始之前还要对抗原佐剂复合物进行毒性研究。毒性学的评估主要通过诸如小鼠，兔子之类的小动物进行，免疫途径和计划使用的人用途径相同。前期临床毒性试验的免疫剂量和免疫接种次数应该高于或像似与人计划用