脑血管病脑水肿药物治疗现状与展望.docVIP

脑血管病脑水肿药物治疗现状与展望 近年来，全球进行的一些较大规模的多中心临床试验，包括脑出血（ICH）超早期的止血治疗、早期强化降压治疗，对ICH的治疗进行了积极的探索。随着ICH继发性神经损伤的研究，ICH后脑水肿也再次引起重视。脑水肿是ICH患者病恶化和死亡的重要原因，抗脑水肿治疗成为ICH综合治疗中非常重要的环节，药物干预仍是脑水肿治疗的主要手段。本文对脑水肿的危害、发生机制以及药物干预现状进行综述，并展望了ICH后脑水肿的潜在治疗方法。 脑水肿是ICH后重要的继发性损伤 ICH后脑水肿是导致脑组织结构和功能损伤的重要原因之一。脑水肿产生迅速，在ICH后1~2h即可出现，3~5d达高峰，1周后开始消退。ICH后组织损伤范围远大于血肿体积。头部CT和MRI神经影像学研究提示，ICH24h后的脑水肿体积已经超过血肿体积，72h后的脑水肿体积是血肿本身的3~4倍。ICH血肿扩大一般不超过24h，而ICH患者死亡高峰期在出血后3~7d显然与脑水肿的高峰期相一致。ICH后脑水肿导致的容积占位效应进一步扩大脑血肿的本身的危险，如高颅压、脑疝形成，是影响ICH患者生命及功能预后的独立危险因素。在适当的时间窗内制定合理有效地脑水肿防治措施是ICH治疗的重要环节。 血凝块的毒性作用是ICH后脑水肿的主要原因 ICH后脑水肿与血凝块本身有关，脑水肿严重程度与血肿体积呈正相关。随着凝血酶受体的发现，血凝块毒性作用理论得到广泛认可。ICH后脑水肿形成有3个明显的时间段。（1）超早期：ICH后最初数小时。主要机制是流体静力学效应及血块开始回缩，血浆中液体成分外渗所致；（2）早期：ICH后24~48h。主要机制是凝血酶被激活，通过凝血酶受体（也称蛋白水解酶受体）的介导，促进细胞毒性水中形成，进一步破坏血脑屏障的完整性导致血管源性脑水肿。（3）迟发性脑水肿：ICH后3d。主要机制是血肿内红细胞开始溶解，大量血红蛋白及三价铁离子等降解产物沉积在脑实质，破坏膜性结构，促发自由基损伤以及强烈的炎性反应。 ICH后脑水肿的药物治疗 3.1渗透脱水疗法 3.1.1甘露醇 分类为“渗透性利尿剂”，降低血液黏度、增加脑血流量以及通过自调节收缩微小动脉，从而降低颅内压。该药还有清除自由基等非渗透性作用。实际上，甘露醇通常用于外科手术、外伤、肿瘤引起的血管源性脑水肿以及恶性脑梗死。标准剂量：在处理颅内压增高或脑疝时，常用剂量为20%甘露醇（0.5～2g/kg）静脉注射，5～10min内完成，每4~6h给予。对颅内压的峰作用在注射后20~40min。血清渗透压目标值在300Osmol/L以上。每8g甘露醇可带出体内水分约为10mL。大剂量连续使用甘露醇、尤其血容量不足情况下可造成少尿、无尿、急性肾功能、衰竭。已有肾脏损害或曾患肾病者禁用，患有冠心病、心肌梗死、心功能不全者应慎用。一项关于甘露醇治疗ICH的随机对照临床试验，纳入发病6d内的幕上ICH患者128例，对照组63例，甘露醇组65例，主要终点是1个月时的病死率，次要终点是3个月时Barthel指数评分。结果表明，小剂量甘露醇（20%，100mL，每4h给药1次，疗程5d）对所有幕上ICH患者的“地毯式”治疗似乎未使ICH患者获益。根据ICH患者个体的出血部位、血肿体积、颅内压测定值计算甘露醇的总量，ICH后第1、2、3、4天，20%甘露醇125mL按照每4h给药1次使用可以获得最好的降颅压效果。在第5天以后根据患者颅内压情况临时应用，甘露醇使用时间最长不应该超过8d。有研究表明, ICH后早期应用甘露醇(6 h内)可使血肿内渗透压升高而致体积增大,且颅内压的急剧下降有导致再出血的可能,故应慎重。 3.1.2　甘油　在通过血脑屏障和能量代谢上具有其他渗透剂没有的优势,降低了“反跳性”脑水肿的风险。临床上常用静脉滴注10%甘油盐水或10%甘油果糖,剂量为0.8~1.0 g/(kg·d),滴速一般控制在2 mL/min(甘油盐水)或4 mL/min(甘油果糖),滴速过快或浓度过高可致溶血、血红蛋白尿,甚至急性肾功能衰竭。目前,仅有2个随机对照试验研究了甘油在ICH的应用。一项包括216例患者的研究, 10%甘油400 mL静脉给予4~6 d,与对照组比较,病死率或6个月功能结局没有额外益处[8]。甘油的应用似乎对脑卒中短期存活率有效,需要进一步的大规模随机对照试验来检验其长期疗效。 3.1.3　高渗盐水　产生渗透性梯度,使脑组织中的水移入至血中。与甘露醇相比,高渗盐水可能在几个方面更适合降低脑水肿:(1)氯化钠可以完全被完整的血脑屏障清除,当血脑屏障完整时,钠几乎不能通过(系数接近1); (2)高渗盐水可以扩张血管容量,提高平均动脉压,改善脑灌注压; (3)高渗盐水还有调节炎症反应、神经兴奋和改善血氧等