信号转导第二次课.pptVIP

第六章 cAMP、cGMP 信号转导通路 一、cAMP的发现及第二信使学说　 　　cAMP是第一个被发现的第二信使。　　　 　 　 　激素作用的第二信使学说： 　　　胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞内部，它作用于细胞表面专一受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列的生化反应，产生一定的细胞生理效应，最后第二信使降解，其信号作用终止。 二、cAMP信号转导通路　 　 　 （一）cAMP的产生－腺苷酸环化酶系统 　　　 　 　 　腺苷酸环化酶系统：　 　　　受体 　　　G蛋白 　　　AC催化亚基 　　　活化AC的协同因子 　 　1.　AC　 　　　AC有Ⅰ~Ⅸ 9种亚型，都是膜结合型的。且都可被异三聚体Gs蛋白的?亚基所活化，但被Ca2+、磷酸化、Gs蛋白?亚基及Gi蛋白??亚基调节的情况却各不相同。 　　　 　 （二）cAMP作用的靶分子 　1.　PKA 　　　是cAMP最主要的效应分子。 　 　 　　PKA的作用： 　　PKA为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其底物包括多种酶、离子通道、结构与调节蛋白、转录因子等。 　　 　 　cAMP引起细胞效应的特异性： （1）cAMP底物PKA可组合成多种不同的亚型，不同亚型PKA对cAMP的亲和力不同，作用的底物时序先后也不同；不同类型的PKA底物不同，因此产生的效应不同。 　 　 （三）cAMP信号的灭活－cAMP特异性PDE 　 cAMP信号的灭活机制： 　　　受体下调 　　　AC失活 　　　被Ⅳ型PDE 水解　 　 （四）cAMP-PKA信号转导通路 　1. 细胞膜上存在受体、G蛋白、AC； 　2. 胞外的信号被受体接受，通过Gs或Gi传递给AC，使其活化或抑制； 　3. AC被激活后，产生cAMP，cAMP激活PKA，使蛋白质磷酸化，产生细胞反应； 　4. cAMP被PDE水解而信号终止。　　　　　　 　 　 三、cAMP信号调节的生理过程　 　　　 cAMP 的绝大多数生理功能是通过PKA实现的，调节方式： 　　　直接调节代谢反应 　　　通过基因表达间接调节代谢反应 　　 　 　 　　　 　 　　　　 　 　　 　 （二）cAMP对膜蛋白活性的调节 　　 cAMP 通过激活PKA使细胞膜上某些蛋白质磷酸化，使膜蛋白构象发生改变，从而调节细胞膜对某些物质的通透性。 　　如肾上腺素通过cAMP-PKA途径，抑制脂肪细胞膜上的GLUT4，阻止糖的转运、降低糖的氧化利用。　　 　 　　　 　 （三） cAMP对神经突触传递的调节 　　　当某些神经细胞兴奋时，突触前神经末梢释放递质，作用于突触后膜上相应受体，通过cAMP–PKA途径使膜蛋白磷酸化，改变膜对离子的通透性，从而影响神经细胞的兴奋性。　　　 　 　　 　 　　 　 （四） cAMP对激素合成与分泌的调节 促肾上腺皮质激素促进糖皮质激素的合成； 促甲状腺素促进甲状腺素分泌； 促黄体生成激素促进性激素的合成。 四、cGMP信号转导通路　 （一） cGMP信号通路研究的历史回顾 1963年Goldberg在大鼠尿中发现cGMP，几年后发现GC； 1970年发现PKG。 1977年发现NO可激活GC而使cGMP 升高。 近年发现尿钠肽可激活cGMP信号通路。 复习思考题 1. cAMP信号转导通路的过程？ 2. AC、PKA在cAMP信号转导通路中的作用机制？ 3. cAMP信号转导通路的生理作用？ 第七章 IP3、DAG与信号转导 第一节 肌醇磷脂信号分子的产生与灭活 双信使系统的中心环节是磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[PI(4,5)P2]被磷脂酶C(phospholipase C, PLC)水解生成两个第二信使——IP3和DAG。IP3和DAG分别经过几步反应，合成PI，PI再经过两步磷酸化重新生成PI(4,5)P2完成一个循环，有人称之为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸循环，又称肌醇磷脂循环。 2、IP3的灭活：IP3在5`-磷酸酶作用下水解为I(1,4)P2或在胞浆的肌醇磷酸脂-3-激酶作用下，被ATP磷酸化，生成I(1,3,4,5)P4。I(1,3,4,5)P4也有第二信使功能，可促进Ca2+进入细胞。它也可被5`-磷酸酶水解为I(1,3,4)P2，I(1,3,4)P2和I(1,4)P2再逐步降解为I(1)P或I(3)P，后两者在磷酸酶作用下脱磷酸生成肌醇。 3、DAG的降解：有两条途径，一是被激酶磷酸化生成PA，进一步合成PI。二是在磷脂酶A2的作用下，释放出花生四烯酸。前者受DAG激酶催化，与ATP作用，生成磷脂酸PA，PA与CTP作用合成CDP-DAG即CMP-PA，后者在PI合成酶催化下，与myo-肌醇生成PI。