制剂处方工艺的变更研究思路1.pptVIP

制剂处方工艺的变更研究思路 目 录1 前言2 制剂处方及工艺变更研究的总体思路3 制剂处方变更4 制剂生产工艺变更5 常见问题分析5 总结 前 言补充申请＊是完善药品注册工作的重要内容 ＊申报量不断增加。其中，处方变 更及制备工艺变更的比例较高  ●制剂处方变更情况 变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更 ●制剂生产工艺变更情况 变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更 ※现 状 不同国家或地区对补充申请注册管理 和技术要求存在差异 国内缺乏明确的技术指导※重点介绍 处方及工艺变更研究的基本思路 处方及工艺变更需要进行的研究工作 研究中一些需要关注的问题※希 望 尽可能提供有益的参考和帮助 制剂处方及工艺变更研究的总体思路●变更对药品的影响程度 涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键性辅料 填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等变更 药物释放行为 体内生物利用度等 生产工艺是否涉及关键环节或重要参数 乳剂的乳化过程 原料药加入顺序 乳剂 √ 真溶液 × ● 制剂的特性 对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。 缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。 ●辅料的性质 √ 关注新辅料是否可能显著影响产品在胃 肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响 药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。 √ 关注辅料性质（HPMCK4M---HPMCE4M） ●药物的生物学性质 对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助① 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况 对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。② 药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收 。 ③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况  药物若为线性动力学且完全吸收药物为非线性动力学模式---处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显着波动--需要进行全面的研究 制剂处方变更 √变更辅料用量 √变更辅料种类 √变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效的影响 体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均符合质量标准释放度检查要求。 但人体试验结果显示，前BA仅有60-70﹪。 II类变更：变更辅料用量① §具体变更情况 1 普通固体制剂 √崩解剂：淀粉±6﹪（W∕W） √包衣液：组成不变，±2﹪（W∕W） √润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5﹪（W∕W），其它 ±2﹪（W∕W） √助流剂：滑石粉±2﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W） √片剂填充剂：±10﹪（W∕W）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5﹪（W∕W） √制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变 II类变更：变更辅料用量②（续上页）只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更±10﹪（W∕W） √删除或降低着色剂用量需要注意的问题： √辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100﹪计算。如片剂－原理论片重，颗粒剂－原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。 √辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。辅料变更幅度总和一般在10﹪以内。 举例 2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 √非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算，±10﹪（W∕W） √释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计 算，±10﹪（W∕W）。对于治疗指数窄的药物， ±5﹪（W∕W）。 √删除着色剂或降