药化08第八章讲解.ppt

特点： 呈碱性，与盐酸、硫酸形成盐类； 多为极性化合物，水溶性强，脂溶性弱； 肾脏原型排除—肾毒性 对第八对脑神经毒性—导致不可逆的耳聋； 细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶）产生耐药性的原因。 克拉霉素、氟红霉素 酸稳定性增加，血药浓度高，活性强，毒性小，对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用 克拉霉素 第一个环内含氮的15元环的红霉素衍生物 碱性强，对G-阴性杆菌具有较强活性， 独特的药代动力学特性，组织浓度高，半衰期长 阿奇霉素 泰利霉素-酮内酯类 C-3位为酮羰基，在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯 第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。 C-3位克拉定糖是引起细菌对大环内酯类耐药的原因之一 将C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基，有微弱的活性，但无诱导耐药性，发现酮内酯。 第五节　氯霉素类抗生素Chloramphenicol Antibiotics 氯霉素 2个手性碳，4个旋光异构体 仅1R，2R（-）有抗菌活性，临床应用 作用机制和应用 主要作用于细胞核糖体50 S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成 对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G+ +菌，是治疗伤寒的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染 副作用 粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见 可逆性骨髓抑制，灰婴综合征 氯霉素的合成 氯霉素的前药 琥珀氯霉素 氯霉素的丁二酸单酯 与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用 将chloramphenicol中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后，得到甲砜霉素（thiamphenicol），抗菌谱与chloramphenicol基本相似。由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高。临床用于呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑炎和伤寒等，副作用较少。作用机制与chloramphenicol相同，主要是抑制细菌蛋白质的合成。混旋体与左旋体的抗菌作用基本一致。 甲砜霉素（Thiamphenicol) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * (三)单环β-内酰胺类 氨曲南 全合成单环β-内酰胺抗生素。 对G－菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对G＋菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定。 未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。 卡芦莫南（carumonam）和替吉莫南（tigemonam）也为单环b-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性，组织穿透性好，对β-内酰胺酶稳定。carumonam主要用于严重革兰阴性需氧杆菌引起的感染。 卡芦莫南（carumonam ） 替吉莫南（tigemonam ） 第二节 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics 一、概述 抗菌谱广，对G+和G-菌包括厌氧菌都有效 基本骨架为十二氢化并四苯 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素 1948年 R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素 1950年 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 四环素 1953年 二、化学性质 1.两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 2.酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应 生成无活性橙黄色脱水物 二、化学性质 3. 酸性条件(pH 2-6)下，二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物 二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强 二、化学性质 4. 在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体 由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子 向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂 二、化学性质 5. 分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物 与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 “四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用 小儿牙齿变黄色 孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 与铁离子形成红色络合物 与铝离子形成黄色络合物 抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长 广谱抗生素 是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药 不足之处 耐药现象较严重 毒副作用较多 三、作用机制 四、结构改造 对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素、美他环素等。 多西环素又名强力霉素，化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除羟基，5位引入羟基使化学