药物研发20140417讲解.ppt

LOGO 药物合成研究和CRO合成研究 的区别 狄维 二者的不同点： 药物合成 CRO 目的 人用药物 化学品 质 以市售药物为标准，考虑多方因素 纯度，HNMR，MS，含量有限几种要求。 量 从小试量到生产量 客户需求 药物研发目的要求： ICH 、FDA、CFDA指导原则，国际通用性的研发要求。 ICH Q系列、S系列。 FDA 指导原则。 CFDA 指导原则。 CFDA（China Food and Drug Administration,国家食品药品管理局） CDE （Center for Drug Evaluation, 药品审评中心） ICH（International Conference on Harmonization of Requirements for RegistrationPharmaceuticals for Human Use，简称ICH（人用药品注册技术规定国际协调会议。欧洲、日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构，于1990年共同发起，对三方国家人用药品注册技术规定的现存差异进行协调的国际协调组织。） QbD （Quality by Design，质量源于设计,FDA） CTD （Common Technical Document，通用技术文件） DMF（Drug Master File, 药物主文件,它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。） FDA、EMEA、PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency） 质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件；我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。 有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现已制定10个文件。 综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个文件。 ICH 指导原则 杂质要求（为什么是0.1） 晶型要求(为什么必须进行晶型研究) 分析检测项目多（为什么需要检测那么多项目，为什么分析方法需要验证） 药物研发质的要求 当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批同类药品的杂质水平。 当杂质本身就是原料药的主要代谢物。 当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证。 当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平。 /z/yiqi/2011/0324/599492.html 杂质合理控制的最基本原则就是考虑其安全因素。 FDA杂质研究的原则 CFDA化学药物杂质研究的技术指导原则 ICH Q3A、Q3B 基因毒性杂质 毒性大：致突变物和可致癌物。 检出限低：关切阈值 (Threshold of Toxicological Concern，TTC ) ，1.5 μg/人/天。 许多基因毒性杂质的化学结构中具有某些特定的官能团称为示警结构（Alerting Structure）。这些官能团包括硝基和亚硝基化合物，环氧化物，磺酸酯，亚磺酸酯，氯化物等。1.5微克/日 晶型要求 体内生物等效性。 体外溶出实验一致性。 分析检测项目多 制定质量标准：一般应包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），化学结构式，分子式，分子量，化学名（对原料药），含量限度，性状，理化性质（原料药），鉴别，检查（原料药的纯度检查项目，与剂型相关的质量检查项目等），含量（效价）测定，类别，规格（制剂），贮藏，制剂（原料药），有效期等项内容。 分析方法需要验证：验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。 真实、可靠、精确 质量：最终产品的控制 质量在于过程控制 QbD 质量源于设计 药物研发量的要求 申报临床阶段（满足原料质量研究、制剂处方筛选和制剂质量研究要求） 申报生产批件阶段（小试--中试--生产工艺优化、满足制剂生产工艺验证和动态考核） 小试通路线粗品--15 g左右。用于初步分析方法研究。 小试工艺优化和验证得产品合批几百克。用于分析方法验证几十 g左右和制剂处方筛选（10个处方/规格，300片/处方）。 三批中试工艺验证（几百克到几公斤左右）。用于制剂三批中