抗恶性肿瘤药.ppt

一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系 细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要的成分开始，可以分为G1，S（DNA合成），G2和M（有丝分裂）期。 此周期有两个检查点（check points）： 检查点1，G1和S期之间； 检查点2，G2和M期之间。 周期素 周期素/cdks的D家族刺激细胞经过G1期；D周期素/cdk复合体加上E/cdk促进细胞进入并经过S期；周期素A/cdk促进细胞经过S期；周期素B/cdk促进细胞经过G2期。 周期素/cdks的的调节 受多种负性调节力调制，包括结合到cdks上并抑制它们的蛋白质，这些蛋白由不同的基因如p53和视网膜母细胞瘤基因（Rb）诱导，所以称这些基因是细胞周期的“超级刹车”。如果有DNA损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检查点1，进行修复。如果修复失败，则启动细胞凋亡过程。 癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱 2.细胞凋亡（apoptosis） 1，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细胞功能方面起重要作用。 2，研究证明在癌症的病理生理过程中也起重要作用。 3，细胞凋亡的细胞内通路包括了IL-β酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。 4，不同基因产物如p53调制和控制细胞凋亡；bcl-2的蛋白产物则抑制细胞凋亡。 3.细胞增殖失控与端粒酶 细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转导过程，引起DNA合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原因认为是其端粒酶。 （telomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础，95%的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。 细胞分化 正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个重要特征是分化能力丧失。低分化的癌细胞繁殖快，预后差。 转移 由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器的转移。 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因（Cancer suppressive gene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞凋亡的基因。 原癌基因 癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。 它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc) 二、作用机制 1， 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点： 增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制?无限增殖状态 机制： 抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡 第二节 常用抗恶性肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。 二、影响DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂 ? 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 ? 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应?交叉联结或脱嘌呤 ?DNA链断裂或复制时碱基配对错码?DNA结构和功能 损害/细胞死亡 ? 分类及代表药 （1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺?磷酰胺氮芥；广 谱；恶性淋巴瘤、?急淋