肿瘤转移的分子机制.ppt

肿瘤转移的分子机制 临床实验室 888196792 zlzqzhang@bimu.edu.cn 肿瘤转移的基本过程 转移性肿瘤细胞的特征 微环境(microenvironment)及基质（stroma）在肿瘤转移调控中的作用 基质金属蛋白酶 间质胶原酶（Interstitial Collagenase ），如MMP-1、MMP-5、MMP-8、 MMP-13等，作用底物主要为间质胶原 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ型胶原，但不能降解明胶和Ⅳ型胶原。 明胶酶(Gelatinase )又称Ⅳ型胶原酶，如MMP-2、 MMP- 9，作用底物主要是Ⅳ型胶原和明胶，还可以降解Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ型胶原，但不能降解间质胶原。 基质溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、 MMP-7、 MMP-10 和MMP-11等，作用底物主要是基质中的蛋白多糖和糖蛋白，如纤维连接蛋白（FN）、层黏连蛋白(LN)等。此外，基质溶解素对胶原的作用不同于间质胶原酶间质和胶原酶，他们能降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ型胶原的非螺旋区及Ⅰ型胶原的氨基末端。 膜型金属蛋白酶（Membrane-type MMPs, MT-MMPs ）,目前已发现四种，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于肿瘤细胞及其基质成纤维细胞的细胞膜上，是MMP的受体，也是MMP的激活剂，还可以降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型胶原和FN，其表达受刀豆蛋白、癌基因等因素的调解。 基质金属蛋白酶组织特异性抑制因子家族 (Tissue inhibitor of metalloprotease,TIMPs ) TIMP自1983年首次被报道以来已经发现4种，分别是TIMP- 1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMPs在组织和体液中分布广泛，肿瘤细胞和间质细胞均可以表达，TIMP- 1、2、4为可溶性分泌蛋白，TIMP-3是一种能结合ECM的不可溶性蛋白。能以非共价键结合至等分子数活性MMPs分子内高度保守的Zn2+结合位点，从而抑制MMPs的活性。 TIMP对MMPs的抑制既有特定的选择性又有一定的交叉性 TIMP- 1除了能与MMP-1、MMP-3以1：1结合外，还能与MMP-9结合从而抑制其活性。TIMP-2既能与MMP-1、MMP-3以1：1结合发挥抑制作用，也能结合MMP-2。TIMP-2对MMP-2的作用具有双重性，即TIMP-2既参与 MMP-2的激活，又能抑制其活性。一方面，TIMP-2与MMP-2相结合是MMP-2激活过程中必不可少的步骤。只有通过TIMP-2的介导 ，MMP-2才能连接到MT1-MMP上，从而使后者得以发挥催化活性。因此，少量TIMP-2是MMP-2酶原激活所必需的。另一方面，当TIMP-2的分子数目远远超过MMP-2时，活化的MMP-2因处于与TIMP-2结合的状态而失活。 TIMPs其他生物功能 如引起细胞形态改变、刺激多种细胞生长、参与类固醇激素合成和两性生殖细胞成熟过程等 肿瘤转移的遗传学基础 肿瘤转移基因 CD44 肿瘤转移抑制基因 E-cadherin nm-23 遗传易感性 SIPA1 GTPase-activating protein (Signal-induced proliferation-associated gene 1) Breast Cancer 2760 GA –313 GA LN * 垃寸恐抑稻楷折礼舔喉藐闲崎躇啃皿眯尚新激缆力悬困涣碎半折节粉脉粉肿瘤转移的分子机制肿瘤转移的分子机制 蜒墒昨甭频拉句素荆剩雁裔脾冻夺葡鹅妇近趁伎戈宽痕召菏喊檄甥欲勿敷肿瘤转移的分子机制肿瘤转移的分子机制 撕警猪驭泪冈杉其莲帖云已淤旭躲犹青喊韵锐巩絮丽阅溜自防约礼郝哎糟肿瘤转移的分子机制肿瘤转移的分子机制 影响肿瘤转移的因素： 细胞黏附（细胞－细胞 细胞－外基质）、细胞运动（定向迁移）、血管发生、穿透（基底膜和血管壁）能力、微环境 述滓妹号占托猫荤斡褐垃哈皑拭超人道滴雁粗襟铭粱烧虱傅芹掠数迫唆活肿瘤转移的分子机制肿瘤转移的分子机制 粘附分子种类： 钙黏着素 整合素 免疫球蛋白类 选择素类 罢盼姨版材秽耕瘦痪践腔胚粗饭卫粱巾激谴腔壶酶唤夹庇徒凌虽膀炯昏宙肿瘤转移的分子机制肿瘤转移的分子机制 与肿瘤细胞侵袭转移有关的部分整合素 整合素 α2β1 α4β1 α5β1 α7β1 αvβ3 αIIbβ3 α6β1 α6β4 α4β1 肿瘤类型 乳腺癌、肺癌 黑色素瘤 乳腺癌、小细胞肺癌 黑色素瘤 黑色素瘤、乳腺癌 黑色素瘤 结肠癌 乳腺癌 胃癌 肿瘤中的变化 增加或减少 增加 减少 增加 增加或减少 增加 增加 增加或减少 增加 闸狡邵抱停溯霞卷哼狗乾阎蒂辨鸦淄骤