[石头教室](原创)深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》.doc

原文为《冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则》，本人认为对于非最终灭菌的无菌制剂均有指导意义，所以更名如下： 红色部分为本人的解读部分，供大家讨论、批评、指正！ ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则 为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。 （入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证……） 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 （资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认） 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 (灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次） 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理 2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。 （厂房设施设备系统应在验证过的参数范围内运行，主要是关键设备设施系统的关键控制参数和工艺技术指标必须保证在持续的验证过的状态，通过变更、变差、预维护、故障维修、校准等活动，保持这种验证的状态） 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 （每一设备设施系统的维护SOP、维护指令、年度（月度）预防性维护计划（报告）、操作人员日常检查程序、故障报修维修程序、定期巡检程序……） 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求后方可用于生产。 （关键设备的关键部件需要评估，同等替换不做变更控制，不同等替换需做变更控制，改造及重大维修（如需要大的拆解）需再确认，停产一定时间以设备系统无任何保护措施完全停止运行超过1个月以上或自行制定周期） 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的设计应在2013年12月31前符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应模拟实际生产时的运行状态，开展HVAC系统验证，以保证系统符合规定的要求。 （HVAC的验证中动态监测要模拟实际生产运行状态，按照规定的设备开启、最大的人员数量、带物料模拟生产，以验证人员、设备、物料对洁净环境的影响，以保证HVAC系统符合规定的要求） 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。微生物的监测对象至少应包括：空气、设备和作业表面、室内的表面和人员。 （生产状态包括无菌准备阶段都必须每班全程监控微生物，当然包括温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌，采样时间应规定最长时间和最短时间，最好是在线实时监控，应有监测程序和操作SOP） 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容 频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试 1次/半年 空气流速测定 1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法） 1次/年 流向/型测试（即气雾试验录像） 1次/年 环境和人员微生物监控 每班全程 备注：对环境表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。表面取样法必须经过回收率验证，考虑操作的可重复性，并关注培养基表面应与采样点接触时间（按说明书进行操作或不少于10s），施加压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。 还需要风量测试，每