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氨基酸调节mTORC1 信号通路的研究进度 　 　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target ofRapamycin，mTOR) 是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在mTORC1( mammalian target of Rapamycincomplex 1，mTORC1) 及mTORC2( mammaliantarget of Rapamycin complex 2，mTORC1) 两种复合物。mTORC1 是细胞增殖和代谢调控中心，能广泛接收细胞内信号，如氨基酸水平、生长因子、能量以及缺氧状态等。生长因子通过PI3K-AKT 通路激活mTORC1，而氨基酸激活mTORC1 主要通过RagGTPase。研究发现，溶酶体是氨基酸和生长因子激活mTORC1 的主要场所。尽管mTORC2 能够促进细胞的增殖和存活，但细胞的增殖通常与mTORC1 相关。 　　1 氨基酸调节mTORC1 信号通路的相关分子mTORC1 活性受溶酶体表面Rheb( Ras homologueenriched in brain) 携带的鸟苷状态直接调节。RhebGTP 可激活mTOR 激酶活性，RhebGDP 则抑制这一过程。TSC 1 /2 ( tuberous sclerosis complex，comprising TSC1 and TSC2) 是Rheb 的GTPase 活化蛋白( GTPase-activing protein，GAP) ，使RhebGTP 转DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2016.10.024化为RhebGDP。胰岛素等生长因子通过激活PI3KAKT通路，磷酸化TSC2 抑制GAP 活性，使mTORC1呈活性状态。氨基酸缺乏时，加入生长因子不能正常激活mTORC1，提示细胞内充足的氨基酸是mTOR 通路信号正常传递的必要条件。研究TSC2缺失的细胞，证实mTORC1 活性受氨基酸水平的调控，但不被生长因子影响。由此可见，氨基酸不同于其他信号，以非TSC-Rheb 通路的特殊形式传递信息 。 　　1. 1 Rag GTPase 在氨基酸调节mTORC1 信号通路中的作用Rag GTPase 属于Ras 相关小GTP 结合蛋白( Ras-related small GTP-binding protein) 家族。哺乳动物有4 种Rag 蛋白，即RagA /B /C /D，其中RagA和RagB 在酵母中的同源蛋白为Gtr1p，而RagC 和RagD 在酵母中的同源蛋白为Gtr2p。Gtr 蛋白和Rag 蛋白均以异二聚体的形式存在，Gtr1p、RagA /B分别与Gtr2p、RagC /D 形成二聚体。含RagB·GTP 突变体的复合物比含野生型RagB 或RagB·GDP 突变体的复合物检测到更多的mTORC1 和Raptor ( regulatory associated protein ofmTOR) 。进一步研究显示，Rag 与mTORC1 的相互作用是由Raptor 介导的，同时并没有检测到Rag 和Rictor 的相互作用，说明Rag GTPase 只与mTORC1通路相关。干扰Rag GTPase 表达抑制氨基酸激活mTORC1，而在细胞中表达RagA /B·GTP 突变体，mTORC1 活性对氨基酸饥饿不敏感。由此可见，Rag GTPase 对于氨基酸激活mTORC1 通路是必需的。氨基酸诱导RagA /B 与GTP 的结合，促进Rag异二聚体与Raptor 相互作用，从而募集mTORC1 至溶酶体激活mTOR。谷氨酰胺激活mTORC1 不依赖于Rag GTPase。RagA 和RagB 基因敲除的细胞，谷氨酰胺通过ADP核糖基化因1 ( ADP ribosylation factor1，Arf1) 促进mTORC1 转移至溶酶体，表明不同氨基酸对mTORC1 的调节机制存在差异。 　　1. 2 Ragulator 在氨基酸调节mTORC1 信号通路中的作用Ragulator 由MP1、P14、P18、C7orf59 和HBXIP共5 种蛋白种组成。以Rag GTPase 为诱饵，利用质谱分析表明Ragulators 是Rag GTPase 的相互作用蛋白，且Ragulator 只有以五聚体复合物的形式存在时才能与Rag GTPase 协同促进mTORC1 的溶酶体定位。在氨基酸刺激下，Ragulator 和Rag GTPase 的相互作用变弱。RNAi 下调细胞Ragulator 表达量后，内源性Rag GTPase 和mTORC1 不再集聚在溶酶体表面而是分布在整个胞质中，此时mTORC1 对氨基酸不敏感。改造P18 的脂修饰位点使