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大环内脂类抗生素的 构效关系研究 学号1120122680 姓名 石元杰 一，摘要 在对大环内脂类抗生素有了初步了解后，针对每一代大环内脂类抗生素改进中的构效关系进行了重点的了解。本文依托现有的三篇文献以及其他的相关文章的补充，对大环内酯类药物，比如酮内酯，酰内酯，大环上各个位点官能团改进和构效关系进行了简单的说明。并且通过对抗生素发展现状的了解提出了一些对于未来大环内酯类抗生素研究方向的理解。 二，引言 环内酯类抗生素(macrolides)是一类化学结构和抗菌作用相近的抗菌药物。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和1 6元环大环内酯类抗生素。50年代14元环的红霉素因对革兰阳性菌抗菌作用强，对治疗社会获得性呼吸道感染、皮肤软组织感染等具有良好疗效，而广泛用于临床。但其也有不足之处，诸如对胃酸不稳定，口服剂量较大，以至消化道不如反应多。此外，红霉素等抗菌谱较窄，且有诱导耐药性产生的缺点。70年代开始出现了16元环大环内酯类抗生素，不会诱导产生耐药性，其中常用的柑螺旋霉素、麦迪霉素、变沙霉素、吉他霉素等。80年代以来，不断有大环内酯类的新品种开发并进入临床应用，其中有14元环的克拉霉素、罗红霉素、地红霉素．氟红霉素；15元环的阿奇霉素；16元环的罗他霉素、米欧卡霉素等。这些新品种在抗酸，抗微生物作用、体内代谢等方面各具特色，使得这类药物临床适应范围扩大，临床疗效显著，并减少了不良反应。 大环内酯类抗生素在呼吸道感染的治疗上起着十分重要的作用。目前上市的治疗呼吸道感染的药物都存在着不同程度的局限性，故随着新耐药菌的不断出现，研制出新型大环内酯类抗生素迫在眉睫。近年来大环内酯类抗生素的研究重点主要集中在通过对高活性化合物进行结构修饰、改善药学活性及改变剂型、提高生物利用度几个方面。 三，正文 一，大环内脂类药物的结合靶位 大环内酯类药物对细菌的作用靶位是核糖体，细菌核糖体由30S小亚基和50S大亚基组成，大亚基又由23S rRNA和核糖体蛋白组成，23S rRNA分Ⅰ～Ⅵ个域，根据碱基互补配对原则折叠成二级结构，并与核糖体蛋白作用维持其立体构象 23S rRNAⅤ域内的许多核苷残基与大环内酯类药物分子相互作用，尤其是，十四、十五、十六元内酯环上C5位的单糖或二糖侧链与rRNA之间形成了强烈相互作用。红霉素和其它十四元环药物的脱氧氨基糖侧链与23S rRNAⅤ域A2058和A2059分子上的氮原子形成氢键。23S rRNAⅤ域2611-2057位的碱基尤其是2057位的核苷，也可能与十四元内酯环C5位的脱氧氨基糖形成氢键，还可直接与内酯环产生疏水作用。此外，脱氧氨基糖侧链还能与G2505的磷酸骨架发生相互作用，表明该位置核苷是所有大环内酯药物的主要结合部位之一。内酯环C5位的糖基与2057-2059之间的相互作用可解释为什么该部位的核苷突变或2058位腺苷二甲基化可造成大环内酯类药物耐药性。结果表明，内酯环C6位的乙醛基与23S rRNAⅤ域A2062的N6形成了一个可逆性的共价键，从而增强了这些药物的结合能。这种相互作用在十四元环红霉素和十五元环阿齐霉素不存在，因为它们内酯环的C6位是一个羟基或酯基，该结合作用可解释为什么细菌23S rRNAⅤ域2062突变可造成十六元环耐药而对十四、十五元环敏感性无影响。 大环内酯药物分子通过其功能基团与核糖体的23S rRNA之间形成的疏水作用和氢键作用限制在作用靶位，这些与rRNA的相互作用占据了药物分子大部分的结合自由能。基于这些耐药机制，药学研究者不断地对大环内脂类抗生素进行着改进。 二，三代大环内脂抗生素的发展历程 第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952 年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971 年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin, 1972 年）等。红霉素是第一个14元环大环内酯类抗生素，1952 年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显 [1] 。20年后，16元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官