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大环内酯类抗生素的应用史 第一代大环内酯类抗生素------第一个发现的大环内酯类抗生素红霉素便在1952年在美国使用。其对G+球菌及致非典型肺炎病原体的抗菌作用使其成为对青霉素过敏病人上、下呼吸道及软组织感染治疗的适宜替代药物。但是,红霉素有几方面的重要缺陷,如吸收不规则,在胃酸中不稳定,消除半衰期短,胃肠道刺激及抗菌谱较窄,对流感嗜血杆菌明显地无抗菌活性。 大环内酯类抗生素的应用史 第二代大环内酯类抗生素------对以红霉素为中心的大环内酯类抗生素的结构改造研究促进了新型大环内酯类抗生素的发展。第二代大环内酯类药物包括罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素等,改进大环内酯类抗生素主要集中在增加耐酸稳定性和矫正苦味上,结构修饰多集中在分子中糖部分。 大环内酯类抗生素的应用史 第三代大环内酯类抗生素------是近年来国内外竞相探索研发的一个新领域,是把14元大环内酯C-3上的红霉糖基替换为羰基而得到的新一类抗生素, 如酮内酯类、桥酮类、4-氨基甲酸酯类、酰内酯类和烯内酯类等。该类抗生素具有独特的抗耐药作用机制,它能与细菌核糖体的两个部位结合从而抑制蛋白质的合成,而大环内酯类抗生素只能与细菌核糖体的一个部位结合因而导致产生耐药。 * 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的研究 姓名:冯曼 专业:基础兽医学 内 容 导 览 肺炎链球菌简介 大环内酯类药物简介 肺炎链球菌对大环内酯类抗生 素药物的耐药机制 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素药物的耐药传播 链球菌 球形或卵圆形,直径0.6~1.0um,多数呈链状排列,短者4~8个细菌组成,长者有20~30个细菌组成。 链球菌是化脓性球菌的另一类常见的细菌广泛存在于自然界和人及动物粪便和健康人鼻咽部,大多数不致病。医学上重要的链球菌主要有化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌等。引起人类的疾病主要有:化脓性炎症、毒素性疾病和超敏反应性疾病等。 肺炎链球菌电镜下的形态 菌体呈矛头状,多成双排列,宽端相对,尖端相背,有较厚荚膜,革兰阳性. 肺炎链球菌在正常人的口腔及鼻咽部经常存在,一般不致病,只形成带菌状态.只有在免疫力下降时才致病.尤其在呼吸道病毒感染后或婴幼儿,年老体弱者易发生肺部感染. 大环内酯类是由链霉菌产生的弱碱性抗菌素,因分子中含有一个内酯结构的14或16元环而得名。大环内酯类抗生素属于生长期抑制剂,仅对增殖期的细菌有抑制作用,而对静止期的细菌无效,但在极高浓度(为常规剂量的10-20倍)时,亦可显示出杀菌作用 。 大环内酯类简介 大环内酯类抗生素 结合在细菌核糖体的50S 亚单位通道附近 肽链在50S亚单位的 延长和输出受阻 影响细菌蛋白合成 干扰50S rRNA亚单位的 装配过程 使50S rRNA形成有缺陷 的中间体 被核糖核酸酶降解 大环内酯类都包括红霉素、乙琥红霉素、甲基红霉素、罗地霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素、阿齐霉素、麦迪霉素、白霉素、交沙霉素、竹桃霉素等 大环内酯类药物之间有密切的交叉耐药性存在,因而非诱导耐药性的大环内酯类药物的开发受到重视。 大环内酯类简介 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素药物的耐药机制 一、核糖体靶位改变 erm 基因编码的 核糖体甲基化酶 肺炎链球菌核糖体的 50S大亚基的23S rRNA 的v区的 A2058位点的腺嘌呤残基 N-6位二甲基化 大环内酯类抗生素与核糖体 作用位点的亲和力显著下降 而产生耐药 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素药物的耐药机制 二、主动外排机制 1996年Sutcliffe首次发现大环内脂类外排系统,Clancy等及Tait-Kamradt等相继发现编码该系统的mefA,mefE和mefI基因(三者基因序列号分别为U70055、U83667和AJ971089),三者无论在核酸水平还是蛋白质水平均具有高度同源性,但在定位和基因序列的相关结构等方面存在不少差异。 MefA 泵属于主要易化超家族,由405 个氨基酸组成,含有12 个跨膜区域,靠质子动力外排14、15 元环大环内酯类。mef E 基因是细菌主动外排基因操纵子元件, 编码一种能量依赖的膜药物外排泵蛋白, 可将14、15 元环红霉素等大环内酯类抗生素泵出细菌细胞外, 使细菌产生低水平耐药性。 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素药物的耐药
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