血友病的综合治疗.ppt

Rituximab（美罗华） 五．基因治疗 用功能正常的基因替代缺陷基因： 将血友病致病基因的同源基因导入患者体内，使之持续表达内源性 FVIII/IX，治愈血友病。 血友病系最适合基因治疗的遗传性病之一： 单基因突变引起； 血浆中凝血因子只需提高?1%就可极大限度减少出血，改善症状； 凝血因子可在多种体细胞中表达。 （一）基因治疗原理与策略 利用载体（病毒，非病毒）将正常基因靶向导入患者体细胞的介质（转染）， 进行功能表达，纠正遗传性基因缺陷，以持久产生可达止血需要的正常凝血因子 且不刺激产生免疫应答反应。 靶细胞：培养细胞（纤维母细胞）-体外基因转染； 器官内细胞-体内基因转染 载体：病毒；非病毒 重组的腺相关病毒（AAV）：与人类已知疾病无关，安全性好； 免疫反应低 （二）血友病基因转导研究 80年代，血友病动物（鼠和狗）模型中成功持续表达。 中国1991年首次利用逆转录病毒载体将正常人FIX基因 cDNA转入HB皮肤成纤维细胞中并获成功表达。 国际上6个组已在36例重型HA/HB体内成功进行因子表达。 基因治疗试验 Amy Shapiro and Margaret Ragni（ 2013，ASH） 腺相关病毒载体（AAV8）表达FIX转基因治疗重型HB10例， 随访8-40月， FIX稳定表达1-6%。 短期转氨酶↑与T细胞对AAV8衣壳的免疫反应相关，激素可控制。 Auit C Nathwani（2014 ESH） 6例HB ： FIX优化密码子；AAV8衣壳蛋白载体， FIX1-6% 随访4年。4/6摆脱预防性治疗 血友病基因治疗中尚存在的问题 广泛存在的AAV抗体限制了AAV的应用和效果 机体的免疫反应及对肝脏的伤害作用 病毒容量限制（~5kb），FVIII表达水平低 易产生抗体 血友病治疗总结 按需治疗：目前最有效的治疗 出血时尽早！充分！治疗。 预防治疗：减少出血与残废 儿童血友病治疗一部分，越早越好！ 综合关怀：终生、全面关怀、提高生活质量！ 根治：基因治疗 综合治疗显著改善患者生活质量 综合治疗 可明显改 善患者的 生活质量 5.Royal, et. al., 2002 Haemophilia 8:44-50 谢谢大家！欢迎指教！ ITC - Acquired Haemophilia * When development of treatments against haemophilia began, prognosis for patients was poor. Any trauma could result in life threatening bleeds and surviving patients would develop joint damage from frequent bleeding. Life expectancy without treatment was about 16.5 years, cerebral haemorrhage being the main cause of death. ITC - Acquired Haemophilia * Haemophilia is an inherited disease and the gene mutation appears on the X-chromosome. When the mother is a carrier, sons will inherit the haemophilia gene and suffer symptoms with a probability of 50%, while the risk of receiving the gene as daughters and therefore become a carriers of the haemophilia gene will also be 50%. When the father has haemophilia, all sons will be healthy, but all daughters will become carriers of the haemophilia gene. This situation can create a serious conflict in a patient about