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第五章 线粒体遗传病 Mitochondrial genic disorders 线粒体的功能 线粒体是真核细胞的重要细胞器，是动物细胞生成ATP的主要地点。具有复杂的膜结构。线粒体基质的三羧酸循环酶系通过底物脱氢氧化生成NADH。NADH通过线粒体内膜呼吸链氧化，与此同时合成ATP。合成的ATP进入细胞质后参与细胞的各种需能过程。 1963年Nass首次在鸡卵细胞中发现线粒体中存在DNA。 Schatz于同年分离得到完整的线粒体DNA(mtDNA),进而开始对mtDNA的结构和功能的研究以及mtDNA突变与人类疾病发生的相关研究。 什么是线粒体遗传病 mitochondrial diseases 一、人类线粒体基因组的结构 Mitochondrial DNA Humans: 16,569 bases Not a linear chromosome Similar to bacterial DNA Genes for rRNA (2), tRNA (22), 13 proteins in the electron transport chain that produces ATP 一个细胞的细胞质中可有几百-几千个线粒体DNA分子。 如果在某个特定位点上所有mtDNA均为野生型/突变型，此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。 但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy)。 当突变的mtDNA的数量超过一定限度（阈值）时，会出现临床症状。突变mtDNA所占比例似与临床症状的表现程度相关。 Blame your mothers! 致病基因位于线粒体基因组上，由于受精卵的细胞质主要来自卵子，存在于细胞质中的线粒体也来自卵子，所以线粒体遗传病表现为母系遗传，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病，男性患者子代正常。 第二节 线粒体DNA突变与疾病 线粒体病是由线粒体DNA异常所致(例如缺失,重复,突变)。 肌肉,心脏和大脑等需要高能量的组织特别容易发生线粒体病,另外听觉,胰腺和肝脏也有风险。 Mitochondrial disease Incidence from 1:10.000 to 1:4000 Affecting most energy demanding tissues Central nervous system（中枢神经系统） Heart（心脏） Skeletal muscle（骨骼肌） Specific, but highly variable clinical features with various gene defects Mitochondrial disease 主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。 Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病家系之一 Leber遗传性视神经病家系之二 MELAS (MIM540000) Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes 线粒体性脑肌病,乳酸酸中毒,卒中样发作综合征 病者除有肌无力外，伴发肌阵挛癫痫、共济失调、视神经萎缩、周围神经病以及神经性耳聋和智能低下等症。 癫痫发作和发作性呕吐为此型病者最常见症状。 Kearns-Sayre综合征(MIM530000) 慢性进行性外眼肌麻痹, 心传导阻滞（Cardiac conduction block） 色素性视网膜炎（Retinopathy） 中枢神经系统变性 20岁前起病 Onset before age 20 尚可有身材矮小，共济失调（ Cerebellar ataxia ），神经性耳聋和甲状腺机能减退等异常。 以上三种统属于： 线粒体肌病（mitochondrial myopathies） 由线粒体代谢过程中某些酶缺乏所引起的 一组遗传性疾病。肌肉病理的共同特点为 破红肌纤维（ragged red fibers，RRF）。 骨骼肌受侵为主，也可合并周围神经损害，极度不能耐受疲劳，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。 临床表现多样：可类似多发性肌炎，重症肌无力，进行性肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病…… 线粒体遗传病的表达特点 1、母系遗传 线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传的特点：只有女性患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病。精子的线粒体外膜上存在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵以一种主动的方式降解了来自精子的线粒