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妊娠期合理用药 安徽医科大学药学院 胡 成 穆 妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。 60年代“反应停”造成数以千计 “海豹儿”的降生，震惊世界。 “反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。 人们对孕妇用药产生恐惧。、 妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。  妊娠期药代动力学特点 药物在孕妇体内的 妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。 妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。 药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大； 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。 体外试验非结合型增加的常用药 地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。 妊娠期药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢； 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。 妊娠期药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。 药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。 药物在胎盘的转运部位 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物模特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10％左右。 胎盘转运药物的方式 1．简单扩散作用 葡萄糖。 2．主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。 3．胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运 药物通过胎盘的影响因素 1.药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 2.药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 3.药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 4.与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 5.胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。 胎儿的药代动力学特点 1．药物在胎儿体内的吸收 2．胎儿药物分布 3．胎儿的药物代谢 4．胎儿的药物排泄 妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄功能。 胎儿药物治疗学 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题—胎儿治疗学。 如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。 妊娠期合理用药问题 妊娠早期用药 中期和晚期妊娠用药问题 妊娠期用药原则 妊娠早期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。 在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。 用药与致畸的关系 畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低； 对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。 药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 乙醇； 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。 戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类，(如华法林)。 药物对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。 A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉