第九章四环素类及氯霉素TetracyclinesandChloramphenicols中国药.ppt

第九章四环素类及氯霉素Tetracyclines and Chloramphenicols 中国药科大学药理教研室 第一节 四环素类 四环素类 (tetracyclines) 一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物。 包括 天然品：四环素、土霉素 半合成品：多西环素、米诺环素等 性质 为两性物质，在酸性溶液中较稳定，药用其盐酸盐。 药动学 吸收：口服吸收不完全。 影响因素 络合 与金属离子(Ca2+、Mg2+、 Al3+、Fe3+等)以及乳制品络合而妨碍其吸收，应避免同服含有这些离子的抗酸药和抗贫血药。 饱和性 口服吸收有限量，一次服药量超过0.5g，血药浓度不再增加。 分布 广泛，并能沉积于骨、牙本质和未长出的牙釉质中，脑脊液中药物浓度很低。 代谢 药物在肝内有浓缩，通过胆汁排入肠腔，形成肝肠循环，胆汁中药物浓度约为血药浓度的10～20倍。 排泄 以原形经肾排泄。 抗菌谱 广谱，但多数G+、G-耐药； 90%类鼻疽单胞菌、大多数布鲁杆菌对四环素敏感，对杜克嗜血杆菌、布鲁杆菌、霍乱弧菌引起的感染特别有效； 嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠疫耶氏菌、小肠结肠炎耶氏菌等抑制其生长； 立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌有抑制作用。 作用机制 1. 通过与细菌核蛋白体30S亚单位结合，阻止氨基酰tRNA到达并与mRNA核蛋白体复合物A位结合，从而阻止肽链延伸。 2. 引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内的核苷酸和其他成分外漏，从而迅速抑制DNA复制。 作用较弱，属快速抑菌剂。 细菌蛋白质合成过程 起始 延伸 终止 耐药性 细菌对四环素的耐药为渐进型，有交叉耐药性。 耐药机制 1. 细菌胞浆膜对药物的通透性降低，药物内流减少或主动外排药物，导致四环素蓄积减少； 2. 由于存在核蛋白体保护蛋白，四环素到达核蛋白体减少； 3. 四环素被酶灭活。 临床应用 立克次体、支原体 (肺炎)、衣原体（性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼）感染。不作首选，而用多西环素作首选药。 不良反应 1. 局部刺激作用： 口服可引起胃肠道反应，饭后服可减轻，但影响药物的吸收； 由于刺激性大，不宜im，iv可引起静脉炎。 2. 二重感染：又称菌群交替症。 多见于婴儿、老人、抵抗力低的患者，合用糖皮质激素、抗代谢药或抗肿瘤药物尤易发生。 常见的二重感染： (1)真菌病： 以白色念珠菌感染最为常见，表现为鹅口疮，伪膜性肠炎，可用抗真菌药治疗。 (2)由产毒的厌氧芽胞梭菌属过度生长引起的抗生素相关性结肠炎： 有严重腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出，病情危重。停药，并口服给予甲硝唑或万古霉素治疗。 3．影响骨、牙生长： 四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合，致牙釉质发育不全，棕色色素永久性沉着。 抑制婴幼儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用。 4. 其他 （1）肝脏损害： 长期大剂量, 可造成浸润性脂肪肝； （2）维生素缺乏： 长期用药, 肠道内细菌减少, 产生维生素B族和维生素K减少并缺乏，应注意补充。 （3）过敏反应： 药热、皮疹、血管神经性水肿等 有交叉过敏性。 多西环素doxycycline(强力霉素) 长效、强效、速效 口服吸收快而完全，且吸收不受食物影响； 抗菌谱同四环素，但抗菌活力强2-10倍; 每日只需服药一次，对耐四环素的耐药菌有效 临床上代替四环素、土霉素作首选用。 尚有米诺环素、美他环素 第二节 氯霉素 氯霉素（chloramphenicol） 委内瑞拉链丝菌产生。第一个人工合成品，左旋体有效 吸收 易吸收 分布 广泛分布于各组织体液中，可至脑脊液及胎儿体内，脑脊液中能达治疗浓度; 代谢 肝脏，与葡萄糖醛酸结合; 排泄 代谢产物及少量原形药物经尿排出。 药动学 抗菌谱 广谱。对G+ 、G-菌都有抑制作用，对G-菌作用较强，对G+菌作用不如青霉素和四环素； 流感杆菌作用强，甚至有杀菌作用； 立克次体、伤寒、副伤寒杆菌也有效。 作用机制 易透入细菌细胞，与核蛋白体50S亚基可逆性结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽键的形成。 对哺乳动物真核细胞的蛋白合成也有弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白合成，造血细胞对氯霉素尤其敏感。 细菌蛋白质合成过程 起始 延伸 终止 耐药性 基因突变，此过程较慢； 耐药因子转移， G-菌的耐药性由质粒通过接