抗艾滋病病毒治疗.doc

识别重要的抗艾滋病病毒治疗反应变量:机制建立微分方程模型和实证半参数回归模型 Yangxin Huang1, Hua Liang2 and Hulin Wu2,?,? 1Department of Epidemiology and Biostatistics, College of Public Health, MDC 56, University of South Florida, Tampa, FL 33612, U.S.A. 2Department of Biostatistics and Computational Biology, School of Medicine and Dentistry, University of Rochester, Rochester, NY 14642, U.S.A. 摘要 在本文中，基于机制的普通微分方程（ODE）模型和灵活的半参数回归模型识别显著的协变量在抗逆转录病毒响应艾滋病的临床试验的研究分析。我们考虑到治疗效果作为一个函数的三个因素(或变量)包括药代动力学、药物依从和敏感性。通过两个临床和模拟的数据,并给出实例说明这两种不同的建模方法。我们发现ODE模型在建立非线性关系和病毒学治疗效果响应生物标记中具有更强大的建模机制。ODE模型也是更好的识别的重要因素。病毒学反应, 虽然它是稍微宽松的，并有一种趋势，以包括更多的因素（或协变量）在模型。半参数回归模型的混合效果在适应病毒学反应数据非常灵活,但是它在确定正确因素时表现得过于宽泛；有时,它可能错过正确的因素。ODE模型能对生物的各种场景进行合理的模拟和预测。ODE模型的局限性，包括对计算和成本高的要求，有时可能不容易验证的生物学假设。本文综述方法也普遍适用于研究其他的病毒如乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。版权为2008年约翰?威利父子公司出版有限公司。 关键词：依从性；艾滋病；抗逆转录病毒疗法；贝叶斯混合效应模型；耐药性；非线性混合效应模型；药效学；回归样条；半参数回归；病毒动力学模型 1.介绍 在过去的二十年里,从艾滋病研究的数据模型 [1-7]中许多数学模型和统计方法已经得到了发展。特别是, 在艾滋病毒感染的发病机制研究[8]建模艾滋病毒动力学发挥了一个重要的角色。两种不同类型模型的建模生物指标数据,如血浆HIV RNA水平(病毒载量)和CD4 T细胞计数,从艾滋病毒/艾滋病临床研究。一个类的模型基于机制的动态(微分方程)模型和模型的另一个类的回归模型包括线性、非线性、非参数/半参数回归模型和时变系数模型。为了有效地模型数据的纵向生物标志物艾滋病临床研究中,“混合效应”或“随机”系数已合并到这两类模型[11 20]。 回归模型链接抗病毒反应,如病毒载量,其他变量(如CD4 T细胞计数)通过回归模型确定后初始数据探索。这个回归模型,包括线性、非线性、非参数/半参数回归模型和时变系数模型,非常灵活,符合实验数据。通常,模型配件很好可以选择适当的模型在探究了数据。回归模型也坚固生物假设,假设一个参数形式可能不是必要的,如果非参数和半参数回归模型被使用。然而,缺点的回归模型包括事实上的参数可能没有生物解释和预测可能不容易执行,特别是对于非参数回归模型。相比之下,机制建立常微分方程(ODE)模型通常开发基于生物机制的艾滋病毒感染。这个机制的基础常微分方程模型更容易解释生物。所有的参数生物意义和可能最感兴趣的生物医学调查人员。此外,基于机理的常微分方程模型适当地捕捉复杂的非线性关系和相互作用不同因素以一种有意义的方式。的一个缺点是,生物机制的基础模型假设是必需的,并且其中的一些假设是很难验证。 在本文中,我们给出一个评审的两类模式识别变量的抗病毒治疗艾滋病临床研究反应。我们主要考虑三协变量因素,药物动力学(PK)、药物依从性和敏感性在艾滋病临床研究。在这项研究中,参数C12h(药物浓度在等离子体测量在12 h从用量)表示属性的PK,药物依从性是衡量从药丸计数数据和药敏是以IC50(平均抑制浓度的药物)。第2节中,我们总结这个机制建立常微分方程模型,而混合效果(SPME)半参数回归综述了模型在第三节。两个艾滋病临床研究和模拟数据分析提交说明这些两类建模方法在第四节。我们结束了纸和一个简短的讨论和未来的方向在第五部分。 2.机制建立微分方程模型 微分方程有一个漫长而辉煌的历史在数学建模。使用一个微分方程组描述艾滋病病毒之间的相互作用及其宿主细胞可以被追溯到1980年代后期[1,2]。在过去的20年中，许多数学模型对艾滋病毒动力学一直在开发。最近的调查可以发现在Perelson 和Nelson [3], Nowak May [4], Pe