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肿瘤分子生物治疗新靶位、新策略、新药物的研究和临床应用 ? 大家好！我汇报的项目是，“肿瘤分子生物治疗新靶位、新策略、新药物的研究和临床应用”。????肿瘤历经百年研究，虽然不断有所进展，但许多恶性肿瘤迄今仍然是“不治之症”，仍为我国人口因病死亡的主要原因。????目前临床上最常用的化疗和放疗，因缺乏特异性，疗效有限。近年发展起来的分子靶向治疗，在临床上引发了革命性突破，再次成为肿瘤治疗的希望和未来。????但是，靶向治疗的发展仍然存在着许多障碍，特别是肿瘤细胞的关键信号通路不清、所知理想靶位不足、因此有效的药物不多。急需进一步找靶、瞄靶、才可能实现精确打靶。????然而，肿瘤细胞中的分子有成千上万，时至今日，我们并不知道哪些是肿瘤发生发展的关键分子，哪些又可以作为肿瘤治疗的有效靶位。?????本项目的第一个科学贡献，就是发现了26个调控肿瘤增殖与凋亡的关键新靶位。通过创新高通量靶位筛选技术，历经21年，????我们发现了246个肿瘤相关分子，对这些分子进行了功能解析，又经4620例临床验证，发现其中的26个是对肿瘤更为特异的关键靶位。在这26个分子中，又有4个，即NDRG2、miR-139、RBP-J和QKI为我们在国际上首次报道。举例说明，NDRG2是我们在国际上最先发现的一个抑癌基因。它在一半以上的肿瘤中含量下降，这种下降与肿瘤的分期、患者的生存时间显著相关。????恢复它的含量，可明显抑制肿瘤生长。那么，这个基因的重要性体现在哪里呢？大家知道，Myc和p53分别是最为关键的癌基因和抑癌基因，它们作用的下游分子始终是肿瘤研究的热点。我们发现，NDRG2是这两个基因共同的下游分子，对于肿瘤的发展具有双刃剑的作用。一方面，它能抑制Myc的促肿瘤增殖作用，另一方面又可加强p53的抑制肿瘤能力，形成了控制肿瘤发展的一个分子开关。抓住这一靶位，可以实现肿瘤治疗的一箭双雕。????我们关于这一分子的研究，已经被他引了402次。????全球最权威的生物信息中心，美国国家生物信息中心，即NCBI，在注释NDRG2基因的功能时，一共用了43篇论文，其中有17篇来自我们的研究。????该项成果已被写入了肿瘤学界世界著名的百科全书，Encyclopedia of Cancer。????我们在国际上首次发现的RBP-J、QKI和miR-139等其他分子，也被证明在肿瘤的增殖与凋亡的调控中分别发挥着重要作用。????这部分的研究成果在Gastroenterology、Cancer Research等发表了SCI论文86篇，获得国家发明专利授权3项，????并获得了我们的第一个省科学技术一等奖。????发现肿瘤靶位是我们工作的重要一步，但是这些分子是以什么样的方式、通过什么路径发挥作用，来促进肿瘤的发生和发展的呢？????我们的第二个贡献是，发现了3条新的、调控肿瘤发展的关键信号通路。我们发现，本研究中的26个靶位分子，共同参与形成了7条调控肿瘤增殖、凋亡和转移的信号通路。????其中3条是我们发现的新通路。它们1个位于HER2分子的下游，另外两个分别位于TNFα分子的上游和下游。????我们在国际上首次发现，在HER2-miR139-CXCR4这一信号通路中，HER2分子之所以能够促进肿瘤转移，是通过抑制miR-139基因的表达，继而上调CXCR4的含量来实现的。????这一重要发现，回答了一个长期解决不了的临床难题：即HER2阳性的肿瘤为什么具有高转移能力。这一新的信号通路为靶向HER2的肿瘤治疗提供了理论支持。研究结果发表在消化病学顶尖杂志Gastroenterology上。????我们发现的另外两条新通路分别位于TNF?信号的上游和下游。????大家知道，TNF?的抗肿瘤作用已被公认，但其上游调控机制和下游效应分子有待阐明。我们发现，Notch/RBP-J通路是调控TNF?产生的1个关键信号。激活Notch，可促进肿瘤相关巨噬细胞产生TNF?，发挥抗肿瘤作用。????Notch是现代遗传学之父摩尔根发现的基因，百年来的研究都集中在形态发育领域中，我们的研究首次发现了Notch在抗肿瘤免疫，这一功能调控领域中的作用。论文被选作Cancer Res的封面题目发表。????著名巨噬细胞专家Mantovani立即在Nat Immunol上发表综述予以肯定。????在TNF-?信号通路的下游，我们发现，RNA结合蛋白QKI作为抑癌基因，显著抑制肿瘤增殖、促进其凋亡。????上述这三条新通路的发现，为肿瘤的分子治疗策略和新药研究提供了新的理论根据。????这部分研究，共发表了SCI论文47篇，获国家发明专利授权2项，????并获得了我们的第二个省科学技术一等奖。????发现了三条新通路是我们