磺胺嘧啶在不同病理、生理状态的药代动力学研究及生物利用度测定.ppt

磺胺嘧啶在不同病理、生理状态的药代动力学研究及生物利用度测定 -------武汉大学 药学院 教学目的及实验内容 1．了解血药浓度测定的基本技术及程序。 2．掌握药代动力学重要参数意义及测定方法，了解药代动力学研究在新药研究中的作用与意义。 3．学习动物试验基本技术—家兔不同给药途径的给药方法及采血方法 4．通过观察不同病理情况下，磺胺嘧啶药物代谢动力学的变化，进一步理解影响药物体内过程的因素。 5．通过观察NaHCO3对磺胺嘧啶体内过程的影响，进一步理解药物相互作用在临床合理用药中的重要性。 实验内容：家兔血药浓度测定及药代动力学参数计算。 药代动力研究的基本内容 药代动力学（Pharmacokenetics）是用数学方式定量地研究药物在体内的吸收（Absorption）、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)、排泄(Excrection)的动态过程，尤其是按照血药浓度的变化规律，将机体模拟为数学模型，以药代动力学参数反映机体对药物的处置（Disposition）。药代动力学研究不仅可以描绘药物在动物及人体内的变化规律，同时可指导新药研究过程中先导化合物的设计与筛选、优化给药途径、指导改进药物剂型。 药代动力学重要参数 （一）半衰期（half life, T1/2）：药物在体内消除一半所需的时间。可通过测定药物在血浆或血清中浓度的衰变求出。半衰期反映药物自体内消除（代谢、排泄）的快慢速度，是临床确定给药次数和间隔的重要依据之一。 T1/2=0.693/ke （二）表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）：体内药量和血药浓度的比值，此参数的意义在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。C越高，Vd就越低。Vd在0.14～0.29L/kg，表明药物主要在细胞外分布，如磺胺类药物。Vd在0.3～0.4L/kg，表明药物主要在细胞内分布。 Vd=Dose/C （三）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）：指血药浓度对时间做图后所的曲线下面积，可用梯形法和样条函数法计算。该参数是计算生物利用度和其他动力学参数重要的基础。 （四）生物利用度（bioavailability，F）：药物吸收入体循环的速度及程度的量度。目前均采用血药浓度作为生物利用度指标，分为绝对生物利用度和相对生物利用度： 绝对生物利用度 F = AUC血管外/AUC静脉 相对生物利用度 F = AUC受试制剂/AUC标准制剂 （五）清除率（clearance,CL）：单位时间内从体内清除的药量 CL = Vd×ke 或 0.693×Vd/ T1/2 （六）平均稳态血药浓度（steady state, SS）：临床常用药物大部分是多次给药，并固定给药间隔和剂量，使得体内药物与血中浓度达到稳态， Css=AUC/T(间隔时间) （七）首过效应（first pass effect）：口服给药时，药物首先通过门静脉进入肝脏，在肝脏被代谢掉一部分，使进入体循环的药量减少，称为“首过效应”。首过效应的程度可以用Gibaldi等公式表示： 动物试验基本技术 ——家兔不同给药途径的给药方法及采血方法 静脉注射 兔耳部血管分布清晰。兔耳中央为动物，耳外缘为静脉。内缘静脉深不易固定，故不用。外缘静脉表浅易固定，常用。先拔去注射部位的被毛，用手指弹动或轻揉兔耳，使静脉充盈，左手食指和中指夹住静脉的近端，拇指绷紧静脉的远端，无名指及小指垫在下面，右手持注射器连6号针头尽量从静脉的远端刺入，移动拇指于针头上以固定针头，放开食指和中指，将药液注入（图10），然后拔出针头，用手压迫针眼片刻。 动物实验内容 ------磺胺嘧啶在不同病理、生理状态的药代动力学研究及生物利用度测定 磺胺嘧啶 【剂量与用法】口服，成人1g/次，2次/日，首次2g；儿童每日150mg/kg。 治疗流脑，口服，成人每日0.1g/kg，分4次服用；儿童每日0.1g～0.2g/kg；肌注，成人1g～2g/次，3～4次/日；儿童每日0.1g～0.2g/kg，分3～4次。 静注用量与肌注相当，每日1次。  不同病理，生理状态的动物模型 家兔肝损伤制备方法：取家兔，以0.8ml/kg体重皮下注射50%的四氯化碳（用大豆油稀释），正常饲养24h即成。 家兔肾损伤制备方法：取家兔，以1.5ml/kg体重剂量皮下分点注射1%氯化汞，正常饲养24h即成。 教学试验安排及内容 （一）教学分组 在一个教学单元内，根据学生人数，将学生分为4组或8组，每组2～5人。取健康家兔4只或8只，如果分为4组，最好选用同一性别家兔，以避免性别对药代动力学的影响，如果分为8组，可分