细胞衰老和死亡.doc

第十四章 细胞衰老与死亡 机体的衰老与死亡是我们所熟知的生命现象。衰老实际上包含两个方面的含义，一方面指的是生物体在生长发育成熟以后，随年龄增长在形态结构和生理功能方面出现的一系列慢性、退行性的变化；另一方面是指生物体的生命期（life span）,即生物体是有一定寿命的，在这一生命期内，机体会逐渐走向衰老和死亡。死亡指的是机体生命活动的结束，一般地，随着机体的衰老，死亡的几率增加。目前已经认识到，机体衰老的基础是细胞衰老，机体的死亡则往往是由于重要细胞如脑细胞、心肌细胞的死亡引起的。 细胞的衰老、死亡的意义不仅仅在于它们是机体衰老与死亡的基础，实际上，与细胞的增殖、分化一样，细胞的衰老、死亡也是细胞最基本的一种生物学行为。多细胞机体内存在着担负不同生物学功能的细胞群，通过细胞通讯和信号转导，这些细胞群之间可以相互实施调控以协调维持整个机体的生命活动。不难想象，这些细胞群在机体中的发生、发展、数目及维持时间是受到严格调控的，这种调控的基础就是细胞的增殖、分化、衰老和死亡。 从受精卵发育到一个成熟的个体，从幼年到成年，首先是特定的细胞群不断增殖、分化的结果，细胞增殖使得细胞群体数目不断增加，细胞分化使得该细胞群具有特定的生物学功能。随着分化程度的加深，细胞的增殖能力逐渐减弱，分化至终末阶段的细胞或者说分化成熟的细胞则完全失去了增殖能力。那么，分化成熟细胞的去向是什么呢？这正是细胞群体调节的另一个重要方面－细胞衰老（cell aging或cell senescence）(cell death)。我们把一个细胞从干细胞逐步分化成熟、然后衰老死亡的过程称为一个细胞的生命期（life span）(replicative senescence) ，发生复制性衰老的细胞可以维持一段时间的活性，最终也走向退化、死亡。实际上，待分化细胞这种复制性衰老的特性为机体寿命的研究提供了良好模型。 一．细胞衰老是机体衰老的基础 很多细胞衰老的研究都利用体外培养的成纤维细胞为模型。体外培养的成纤维细胞由于失去了特定环境的诱导，可以在不断分裂增殖的同时保持未分化状态。早期认为，在适宜的体外培养状态下，成纤维细胞的增殖能力是无限的，即成纤维细胞应该可以在体外无限次的传代（细胞由原培养瓶内分离稀释后传到新的培养瓶的过程称之为传代；进行一次分离培养称之为传一代），或者说成纤维细胞生命期是无限的。但是，后来的研究显示成纤维细胞的增殖能力是有限的，其传代数是有限的，即细胞也具有一定的寿命。 1961年，Hayflick等发现，体外培养的成纤维细胞平均只能传代40－60次（连续传代大约需1年左右），此后细胞失去了分裂能力，实际上这就是复制性衰老。衰老的细胞在存活一段时间后逐步退化、死亡。由此证明，细胞，至少是体外培养的细胞，其增殖能力有一定的界限，或者说体外传代的次数是有限的，称为“Hayflick极限”。进一步的研究显示，体外培养细胞可传代数与细胞供体年龄呈负相关，如在体外条件下，取自人胚胎供体的成纤维细胞可传代40－60次，取自新生儿到青少年供体的成纤维细胞可传代20－40次，取自成年供体的成纤维细胞可可传代10－30次，取自老年供体的成纤维细胞则传代数次后即退化死亡；患有早老病（又称Werner综合征；为常染色体隐性遗传病，患者过早表现衰老外观及其他特征，如白发秃头、肌肉萎缩、肿瘤发生率高等，通常在20岁以前死亡）的儿童的成纤维细胞在体外传代只有2－10次。由此可见，体外培养的细胞往往反应了供体的衰老情况，机体衰老的基础是细胞衰老。 二．细胞衰老的机制 引起衰老的机制是非常复杂的。一般认为，细胞衰老至少与两个方面有关，其一是细胞损伤的累积，其二是衰老相关的基因。目前研究则显示衰老实际上是这两个方面综合作用的结果，由此形成了衰老的两大主流理论：损伤-应答（damage-response）(telomere)理论。 损伤-应答理论 损伤－应答理论的前身是损伤累积理论及自由基理论。其核心内容是：生物体代谢过程中会产生大量毒性副产物，这些毒性物质会对细胞造成一定的损伤，随着损伤的积累，细胞就会逐渐老化，当损伤累积到一定阈值，细胞的生命期就会结束。例如，小型动物如鼠类的生命期总是短于大型动物如灵长类，其原因可能就是鼠类具有更高的代谢率，因此毒副产物的累积大于灵长类；进一步的研究发现，给予节食处理的鼠（降低了热量摄入及代谢率）的寿命长于自由进食的鼠，亦支持了这一理论。 目前认为代谢产物中引发细胞损伤的主要是氧自由基（oxygen radicals）。真核细胞在有氧呼吸过程中，电子沿呼吸链传递时，大部分电子最终传递至呼吸链末端与分子氧结合，使得分子氧完全氧化生成水，但是有一小部分电子可由呼吸链漏出，与分子氧结合，使得分子氧单电子还原，生成了具有较强氧化作用的超氧阴离子（O2－